ビオチン
Biotin/ja
ビオチン（ビタミンB7またはビタミンHとも呼ばれる）は、ビタミンB群の1つである。ビオチンは、主に脂肪、炭水化物、アミノ酸の利用に関連し、ヒトと他の生物の両方で、代謝プロセスの広い範囲に関与している。ビオチンという名前は、ドイツ語のBiotinから借用したもので、古代ギリシャ語のβίοτος (bíotos; 'life')と接尾辞"-in"（化学では通常'形成'を示すために使用される接尾辞）に由来する。ビオチンは、針のように見える白い結晶性の固体として現れる。
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| Names | |
|---|---|
| Preferred IUPAC name
5-[(3aS,4S,6aR)-2-Oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid | |
| Other names
Vitamin B7
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| Identifiers | |
3D model (JSmol)
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| KEGG | |
PubChem CID
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| UNII | |
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| Properties | |
| C10H16N2O3S | |
| Molar mass | 244.31 g·mol−1 |
| Appearance | White crystalline needles |
| Melting point | 232 to 233 °C (450 to 451 °F; 505 to 506 K) |
| 22 mg/100 mL | |
| Pharmacology | |
| A11HA05 (WHO) | |
| Hazards | |
| NFPA 704 (fire diamond) | |
化学的説明
ビオチンは複素環化合物に分類され、硫黄を含むテトラヒドロチオフェン環とウレイド基が縮合している。前者の環にはC5-カルボン酸側鎖が付加している。N-CO-N-基を含むウレイド環は、カルボキシル化反応において二酸化炭素のキャリアーとして機能する。ビオチンは5つのカルボキシラーゼ酵素の補酵素であり、アミノ酸や脂肪酸の異化、脂肪酸の合成、糖新生に関与する。核クロマチン中のヒストンタンパク質のビオチン化は、クロマチンの安定性と遺伝子発現に関与する。
食事の推奨量
米国医学アカデミーは1998年、多くのビタミンについて食事摂取基準を更新した。その時点では、ほとんどのビタミンに存在する用語である推定平均所要量または推奨食事摂取量を設定するには情報が不十分であった。このような場合、ビオチンの生理学的効果がよりよく理解された後日、AIがより正確な情報によって置き換えられることを理解した上で、学会は適切な摂取量（AI）を設定する。男女ともにビオチンのAIは以下の通りである： 0～6ヵ月児はビオチン5 μg/日、7～12ヵ月児はビオチン6 μg/日、1～3歳児はビオチン8 μg/日、12 ； μg／日、9～13歳は20μg／日、14～18歳は25μg／日、19歳以上は30μg／日である。妊娠中または授乳中の女性のビオチン摂取基準は、それぞれ以下の通りである： 妊娠中の女性（14～50歳）にはビオチン30 μg/日、授乳中の女性（14～50歳）にはビオチン35 μg/日である。オーストラリアとニュージーランドは、米国と同様の基準値を設定している。
また、欧州食品安全機関（EFSA）は、成人については40 μg/日、妊娠中については40 μg/日、授乳中については45 μg/日の値を設定し、AIを特定している。1～17歳の子どもについては、年齢が上がるにつれてAI値は20～35 μg/日と増加する。
安全性
米国医学アカデミーは、ビタミンとミネラルの摂取上限値について、十分なエビデンスがある場合に、その上限値を設定している。しかし、ビオチンについては、ビオチンの大量摂取による悪影響が明らかにされていないため、上限値は設定されていない。EFSAも安全性を検討し、米国と同じ結論に達した。
表示規制
米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分の量は1日摂取量のパーセンテージで表される。ビオチンの表示目的では、1日価値の100%は300 μg/日であったが、2016年5月27日付で、適切な摂取量と一致させるために30 μg/日に改定された。更新された表示規制への適合は、年間食品売上高がUS$1,000 万以上の製造業者には2020年1月1日までに、それ以下の製造業者には2021年1月1日までに義務付けられた。新旧の成人一日摂取量の表は基準一日摂取量に掲載されている。
摂取源
| 摂取源 | 量 (μg / 100 g) |
|---|---|
| 鶏肝臓 | 187 |
| 牛肝臓 | 42 |
| 卵 | 21 |
| 卵白 | 5.8 |
| 卵黄 | 27 |
| Salmon/ja, 水煮缶詰 | 5.9 |
| 豚チョップ | 4.5 |
| ターキームネ | 0.7 |
| Tuna/ja, 白、缶詰 | 0.7 |
| 摂取源 | 量 (μg / 100 g) |
|---|---|
| Peanut/ja, ロースト | 17.5 |
| Sunflower seeds/ja, ロースト | 7.8 |
| Almond/ja, ロースト | 4.4 |
| Sweet potato/ja | 1.5 |
| Broccoli/ja | 0.9 |
| Tomato/ja | 0.7 |
| Strawberry/ja | 1.5 |
| Avocado/ja | 1.0 |
| コーン, 缶詰 | 0.05 |
| 摂取源 | 量 (μg / 100 g) |
|---|---|
| チーズ | 1.4 |
| Milk/ja | 0.1 |
| Oatmeal/ja | 0.1 |
| Bread/ja | 0.1 |
| French fries/ja | 0.3 |
| Wine/ja | 0.1 |
| Beer/ja | 0.1 |
| Potato/ja, マッシュ | 0.1 |
ビオチンは室温で安定で、調理によって破壊されることはない。欧米人の食事からのビオチン摂取量は35～70μg/日と推定されている。授乳中の乳児は約6μg/日を摂取している。ビオチンは栄養補助食品単体またはマルチビタミンの成分として入手できる。
Global Fortification Data Exchangeによると、ビオチン欠乏症は非常にまれであるため、食品にビオチンを強化することを義務付けている国はない。
生理学
ビオチンは水溶性のビタミンB群である。栄養補助食品として多量に摂取すると吸収され、続いてビオチンとして尿中に排泄される。通常の食事の一部としてビオチンを摂取すると、ビオチンおよびビオチン代謝物が尿中に排泄される。
吸収
食品中のビオチンはタンパク質と結合している。消化酵素はタンパク質をビオチン結合ペプチドに還元する。腸内酵素ビオチニダーゼは、膵臓の分泌物や小腸の3つの部分の刷子縁膜に存在し、ビオチンを遊離させ、小腸から吸収される。ビオチンの栄養補助食品として摂取する場合、吸収は非飽和性であり、非常に多量であっても効果的に吸収されることを意味する。空腸を横切る輸送は回腸を横切るよりも速い。
大腸微生物は、食事から摂取される量と同程度と推定される量のビオチンを合成し、このビオチンのかなりの部分は遊離（タンパク質と結合していない）形で存在するため、吸収に利用可能である。ヒトでどの程度吸収されるかは不明であるが、ある総説は試験管内のヒト結腸上皮細胞がビオチンを取り込む能力を示したと報告している。
吸収されると、ナトリウム依存性マルチビタミントランスポーター（SMVT）がビオチンの肝臓への取り込みを仲介する。SMVTはパントテン酸とも結合するため、これらのビタミンのいずれかを多く摂取すると、もう一方のビタミンの輸送を妨げる可能性がある。
代謝と排泄
ビオチンの異化は2つの経路で起こる。1つはバレリン酸側鎖が切断され、ビスノルボルビオチンとなる。もう1つの経路では、硫黄が酸化され、ビオチンスルホキシドが生じる。尿中には、ビオチンが約半分、ビスノルボルビオチン、ビオチンスルホキシド、その他の代謝産物が少量含まれている。
ビオチン必要量に影響する因子=
慢性的なアルコール使用は、血漿ビオチンの有意な減少と関連している。腸内ビオチン取り込みはまた、抗てんかん薬物カルバマゼピンとプリミドンの効果に敏感であるようである。また、胃部分切除術を受けた患者や他の原因で無胃酸症になった患者、火傷患者、高齢者、運動選手の尿や血漿中のビオチン濃度が比較的低いことも報告されている。妊娠および授乳期は、ビオチンの需要増加と関連している可能性がある。妊娠中では、ビオチンの異化が促進される可能性があるためと考えられるが、授乳中では、需要が高くなることはまだ解明されていない。最近の研究では、3-ヒドロキシイソ吉草酸の尿中排泄量の増加、ビオチンおよびビスノルボルビオチンの尿中排泄量の減少、およびビオチンの血漿濃度の減少によって証明されるように、ヒトの妊娠において限界的なビオチン欠乏が存在し得ることが示されている。
生合成
ビオチンは植物体内で合成され、植物の成長と発育に不可欠である。細菌もビオチンを合成しており、大腸に常在する細菌がビオチンを合成し、宿主生物に吸収・利用されると考えられている。
生合成は2つの前駆体、アラニンとピメロイル-CoAから始まる。これらは7-ケト-8-アミノペラルゴン酸（KAPA）を形成する。KAPAは植物のペルオキシソームからミトコンドリアに運ばれ、そこで酵素BioAの助けを借りて7,8-ジアミノペラルゴン酸（DAPA）に変換される。デチオビオチン合成酵素は、ATPで活性化されたDAPAのカルバメートを介してウレイド環の形成を触媒し、酵素BioDの助けを借りてデチオビオチンを生成する。最後の段階は、ラジカルSAM酵素であるビオチン合成酵素によって触媒される。 硫黄は珍しい[2Fe-2S]フェレドキシンによって供与される。細菌の種類にもよるが、ビオチンは複数の経路で合成される。
補因子生化学=
酵素ホロカルボキシラーゼ合成酵素は5つのヒトカルボキシラーゼにビオチンを共有結合させる。酵素にビオチンを共有結合させる：
- アセチル-CoAカルボキシラーゼα (ACC1)
- アセチル-CoAカルボキシラーゼβ（ACC2）
- ピルビン酸カルボキシラーゼ（PC）
- メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ（MCC）
- プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）
最初の2つについては、ビオチンは炭酸水素塩をアセチル-CoAに移動させ、脂肪酸合成のためのマロニル-CoAに変換する役割を担う補因子として機能する。PCは糖新生に関与する。MCCはロイシン代謝の一段階を触媒する。PCCはプロピオニル-CoAの代謝の一段階を触媒する。ビオチン化カルボキシラーゼの代謝分解はビオシチンの形成をもたらす。この化合物はビオチニダーゼによってさらに分解されてビオチンを放出し、ホロカルボキシラーゼ合成酵素によって再利用される。
欠乏症
ビオチンは非常に多くの食品に含まれているため、一次的なビオチン欠乏症はまれである。不顕性欠乏症は、髪が薄くなる、爪がもろくなる、皮膚に発疹ができる（典型的には顔にできる）といった軽い症状を引き起こすことがある。
食事からの摂取が不十分な場合（まれ）は別として、ビオチン代謝に影響を及ぼす遺伝的疾患によってビオチンの欠乏が引き起こされることがある。これらの中で最も一般的なのはビオチニダーゼ欠損症である。この酵素の活性が低いために、ビオシチンからビオチンをリサイクルすることができない。まれにカルボキシラーゼ欠損症やビオチントランスポーター欠損症がある。ビオチニダーゼ欠乏症の新生児スクリーニングは1984年に米国で開始され、現在では多くの国で出生時にこの遺伝子疾患の検査が行われている。ビオチニダーゼ欠乏症の治療は、ビオチンの生涯にわたる食事療法である。ビオチニダーゼ欠損症が治療されない場合、致死的となる。
診断
血清および尿中ビオチンの低下は、ビオチン摂取不足の感度の高い指標ではない。しかし、血清検査は、ビオチンを含む栄養補助食品の摂取の確認や、サプリメントの使用を控える期間が薬物検査の妨げになる可能性を排除するのに十分な期間であるかどうかを確認するのに有用である。間接的な測定は、カルボキシラーゼのビオチン要求量に依存する。3-メチルクロトニル-CoAはアミノ酸ロイシンの異化の中間段階である。ビオチンがない場合、経路は3-ヒドロキシイソ吉草酸に分岐する。この化合物の尿中排泄は、ビオチン欠乏の早期かつ鋭敏な指標である。
代謝異常の結果としての欠乏症
ビオチニダーゼ欠損症は、ビオチンを再利用する酵素の欠損症であり、遺伝的変異の結果である。ビオチニダーゼは、ビオシチンとビオチニルペプチド（各ホロカルボキシラーゼのタンパク質分解産物）からのビオチンの切断を触媒し、それによってビオチンを再利用する。また、食事中のタンパク質結合ビオチンからビオチンを遊離させる点でも重要である。ビオチニダーゼ欠乏症の新生児スクリーニングは1984年に米国で開始され、2017年現在、30カ国以上で必要と報告されている。
重度のビオチニダーゼ欠損症は、血清酵素活性が正常値の10％未満と定義され、7.1nmol/min/mLと報告されている。発症率は40,000人から60,000人に1人であるが、近親婚（2番目のいとこまたはそれに近い親族）の多い国では10,000人に1人という高率である。部分的ビオチニダーゼ欠乏症は、血清活性が正常の10％から30％と定義されている。発生率のデータは、政府が義務付けている新生児スクリーニングから得られている。重度の欠乏症の場合、治療は1日5～20mgの経口投与である。発作は数時間から数日で消失し、その他の症状は数週間で消失すると報告されている。部分的ビオチニダーゼ欠乏症の治療も推奨されるが、未治療の場合、症状が現れない人もいる。重度のビオチニダーゼ欠乏症も部分的なビオチニダーゼ欠乏症も、ビオチンの補給による生涯にわたる治療が推奨される。
ビオチン依存性カルボキシラーゼの活性欠損を特徴とする遺伝性代謝異常症は多発性カルボキシラーゼ欠損症と呼ばれる。これらには酵素ホロカルボキシラーゼ合成酵素の欠損が含まれる。ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症は、体内の細胞がビオチンを効果的に使用することを妨げるため、多重カルボキシラーゼ反応を阻害する。また、ナトリウム依存性マルチビタミントランスポータータンパク質に影響を及ぼす遺伝子欠損もありうる。
これらの代謝異常の生化学的および臨床症状には、ケト乳酸アシドーシス、有機酸尿、高アンモニア血症、発疹、筋緊張低下、痙攣、発達遅延、脱毛症、昏睡が含まれる。
バイオテクノロジーにおける利用
ビオチンの化学修飾バージョンは、生化学的アッセイのためにタンパク質や非タンパク質化合物を単離するためにバイオテクノロジー産業全体で広く使用されている。卵由来のアビジンはビオチンと解離定数Kd≈10-15 Mで強く結合するため、この非常に安定な相互作用を利用することで、目的のビオチン化化合物をサンプルから単離することができる。まず、化学修飾されたビオチン試薬は、ビオチン化と呼ばれるプロセスを経て、溶液中の標的化合物と結合する。どの化学修飾を使用するかの選択により、ビオチン試薬が特定のタンパク質に結合する。次に、サンプルはビーズに結合したアビジンとインキュベートされ、次にすすぎ、結合していないタンパク質をすべて除去し、アビジンに結合したビオチン化タンパク質だけを残す。最後に、過剰の遊離ビオチンでビーズからビオチン化タンパク質を溶出する。このプロセスは、ビーズに結合した細菌由来のストレプトアビジンを利用することもできるが、アビジンよりも解離定数が高いため、ビーズからビオチン化タンパク質を溶出するには非常に過酷な条件が必要となり、目的のタンパク質が変性してしまうことが多い。
医療検査結果への干渉
人々が栄養補助食品に含まれる高レベルのビオチンを摂取している場合、その結果として、ビオチン-ストレプトアビジン技術を使用する|診断血液検査に臨床的に重大な干渉が起こる可能性がある。この方法は、甲状腺ホルモンのようなホルモンや25-ヒドロキシビタミンDのような他の分析物のレベルを測定するために一般的に使用されている。米国では、非処方箋の栄養補助食品としてのビオチンは、髪と爪の健康をサポートするという謳い文句で、1食あたり1～10 mgの量で販売されており、多発性硬化症の治療に効果がある可能性があるとして1日あたり300 mgとして販売されている（§研究を参照）。5 mg/日以上の過剰摂取は血漿中濃度の上昇を引き起こし、予測不可能な方法でビオチン-ストレプトアビジン免疫測定法を妨害する。医療専門家は、特定の検査、投与量、ビオチン摂取頻度にもよるが、検査の48時間前から数週間前までビオチンサプリメントの摂取を中止するよう患者に指導することが勧められる。検査室スタッフに対しては、ビオチン干渉を検出し管理するためのガイダンスが提案されている。
歴史
1916年、W.G.ベイトマンは、生の卵白を多く含む食事が、犬、猫、ウサギ、そして人間に毒性症状を引き起こすことを観察した。1927年までに、マルガレーテ・ボアスやヘレン・パーソンズといった科学者たちが、"卵白障害 "に関連する症状を実証する実験を行った。彼らは、唯一のタンパク質源として卵白を大量に与えたラットが、神経機能障害、脱毛、皮膚炎、そして最終的には死に至ることを発見した。
1936年、Fritz KöglとBenno Tönnisは、"Darstellung von krystallisiertem biotin aus eigelb（卵黄から結晶化したビオチンの表現）"というタイトルの学術論文で、酵母成長因子を単離したことを記録した。ビオチンという名前は、ギリシャ語のbios('生きる')と接尾辞"-in"(有機化学で使われる一般的な化学接尾辞)に由来する。他の研究グループは、それぞれ別の名前で同じ化合物を単離した。ハンガリーの科学者Paul Gyorgyは1933年に卵白傷害の原因因子の研究を始め、1939年に彼が「ビタミンH」（HはHaar und Hautを表し、ドイツ語で「髪と皮膚」を意味する）と呼ぶものの同定に成功した。ビタミンHは水溶性であり、肝臓に多量に存在することが明らかになった。酵母とRhizobium trifoliiを用いた実験の後、ウェストとウィルソンは補酵素Rと呼ばれる化合物を単離した。Gyorgyはビオチンの研究を続け、1941年に卵白損傷がアビジンによるビオチンの結合によって引き起こされることを実証する論文を発表した。多くのビタミンとは異なり、推奨される食事摂取量を設定するには十分な情報がないため、食事ガイドラインでは、入手可能な最善の科学に基づいて「適切な摂取量」を特定している。
大腸菌を用いた生合成経路は、1968年にRolfeとEisenbergによって提案された。最初の段階は、ピメリル-CoAとアラニンの縮合で7-オキソ-8-アミノペラルゴン酸が形成されると説明された。そこから3段階の過程を経て、最後に硫黄原子を導入してテトラヒドロチオフェン環を形成すると説明した。
研究
Multiple sclerosis
High-dose biotin (300 mg/day = 10,000 times adequate intake) has been used in clinical trials for treatment of multiple sclerosis, a demyelinating autoimmune disease. The hypothesis is that biotin may promote remyelination of the myelin sheath of nerve cells, slowing or even reversing neurodegeneration. The proposed mechanisms are that biotin activates acetyl-coA carboxylase, which is a key rate-limiting enzyme during the synthesis of myelin, and by reducing axonal hypoxia through enhanced energy production. Clinical trial results are mixed; a 2019 review concluded that a further investigation of the association between multiple sclerosis symptoms and biotin should be undertaken, whereas two 2020 reviews of a larger number of clinical trials reported no consistent evidence for benefits, and some evidence for increased disease activity and higher risk of relapse.
Hair, nails, skin
In the United States, biotin is promoted as a dietary supplement for strengthening hair and fingernails, though scientific data supporting these outcomes in humans are very weak. A review of the fingernails literature reported brittle nail improvement as evidence from two pre-1990 clinical trials that had administered an oral dietary supplement of 2.5 mg/day for several months, without a placebo control comparison group. There is no more recent clinical trial literature. A review of biotin as treatment for hair loss identified case studies of infants and young children with genetic defect biotin deficiency having improved hair growth after supplementation, but went on to report that "there have been no randomized, controlled trials to prove efficacy of supplementation with biotin in normal, healthy individuals."
The Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 states that the US Food and Drug Administration must allow on the product label what are described as "Structure:Function" (S:F) health claims that ingredient(s) are essential for health. For example: Biotin helps maintain healthy skin, hair and nails. If a S:F claim is made, the label must include the disclaimer "This statement has not been evaluated by the Food and Drug Administration. This product is not intended to diagnose, treat, cure, or prevent any disease."
動物
牛の場合、ビオチンは蹄の健康に必要である。蹄の問題による跛行は一般的で、牛群の有病率は 10 ～ 35% と推定されている。跛行の結果、食餌消費量の減少、乳量の減少、獣医学的治療費の増加などが起こる。ビオチンを1日20 mg/日の割合で飼料に添加すると、4～6ヶ月後に跛行のリスクが減少する。対照試験のレビューでは、20 mg/日の補給で乳量が4.8％増加したと報告している。考察では、これは蹄の健康が改善された間接的な結果か、乳量への直接的な影響ではないかと推測されている。
馬にとって、慢性的な蹄葉炎、ひび割れた蹄、靴を履くことができない乾燥した脆い蹄といった状態は、一般的な問題である。ビオチンは人気のある栄養補助食品である。馬には1日15～25mg必要であると推奨されている。研究報告によると、ビオチンは既存の蹄の状態を改善するのではなく、新しい蹄角の成長を改善するため、蹄壁が完全に入れ替わるには数ヶ月の補給が必要である。
こちらも参照
外部リンク
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