ピリドキサミン

Pyridoxamine/ja

Names
Preferred IUPAC name 4-(Aminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol
Identifiers
CAS Number	85-87-0 Y
3D model (JSmol)	Interactive image
ChEBI	CHEBI:16410 Y
ChEMBL	ChEMBL593019 Y
ChemSpider	1023 Y
KEGG	C00534 Y
PubChem CID	1052
UNII	6466NM3W93 N
InChI InChI=1S/C8H12N2O2/c1-5-8(12)7(2-9)6(4-11)3-10-5/h3,11-12H,2,4,9H2,1H3 Y Key: NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N Y InChI=1/C8H12N2O2/c1-5-8(12)7(2-9)6(4-11)3-10-5/h3,11-12H,2,4,9H2,1H3 Key: NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYAS
SMILES Oc1c(c(cnc1C)CO)CN
Properties
Chemical formula	C8H12N2O2
Molar mass	168.196 g·mol−1

ピリドキサミン（Pyridoxamine）は、ビタミンB₆の一形態である。化学的にはピリジン環構造を基本としており、ヒドロキシル、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル置換基を持つ。ピリドキシンとは4位の置換基で異なる。その環の3位のヒドロキシルと4位のアミノメチル基は、ピリドキサミンに、糖や脂質の分解で形成されるフリーラジカル種やカルボニル種のスカベンジャー作用や、アマドリ反応を触媒する金属イオンのキレート化作用など、様々な化学的性質を与える。

研究

ピリドキサミンは多くの遷移金属イオンとかなり弱い錯体を形成することができ、Cu²⁺とFe³⁺を好む。ピリドキサミンの3'-ヒドロキシル基は、効率的なヒドロキシラジカル消去を可能にする。

ピリドキサミンはメイラード反応を阻害し、糖尿病の医学的合併症に関連する高度糖化最終生成物の形成を阻害することができる。ピリドキサミンは、糖化タンパク質から放出されるアマドリ産物の形成における中間体を捕捉するという仮説がある。おそらく、酸化還元反応に重要な金属イオンとの破壊的相互作用を通じて、このプロセスの触媒作用を阻害することによって、糖化タンパク質の分解を防ぐのであろう。ある研究では、ピリドキサミンはアマドリ生成物のカルボニル基と特異的に反応するが、アマドリ後の反応（これは高度糖化最終生成物につながる）の阻害は、ピリドキサミンの金属キレート作用による部分がはるかに大きいことがわかった。

糖尿病の動物モデルを用いた様々な前臨床試験から、ピリドキサミンが 腎臓 の 組織学的 状態をアミノグアニジンと同等かそれ以上に改善することが示唆された。これらの結果から、ピリドキサミンは糖尿病性腎症の治療における臨床的有用性が検討されている。

ピリドキサミンはまた、ジカルボニル中間体との反応により、脂質過酸化反応中の高度な脂質酸化最終生成物の生成を阻害する。他の前臨床研究では、ピリドキサミンは糖尿病や腎結石疾患に伴う糖尿病性神経障害や網膜症の治療に有効である可能性がある。 ある研究では、ピリドキサミンは、現在 食品医薬品局 (FDA) に承認されている唯一の 放射線防護剤であるアミフォスチンよりも、放射性照射による 消化管 の 上皮細胞 の アポトーシス を防護するのにより効果的であった。これは、ピリドキサミンが活性酸素種 (ROS) と反応性カルボニル種 (RCS) をより効果的に捕捉する性質を持っているためです。

FDAの規制活動

ピリドキサミンは、しばしば塩酸塩として栄養補助食品として販売されていた。しかし、米国では、ピリドキサミンは糖尿病性腎症の進行を防ぐためにBiostratum社によって設計された薬物であるPyridorinの有効成分であるため、医薬品として規制されなければならないというFDAの裁定が2009年1月に下された。

ピリドリンは初期の臨床試験で成功を収め、224人の患者を対象とした第II相試験で糖尿病性神経障害の進行を遅らせる効果が認められた。しかし2005年、バイオストラタムは資金不足に陥り、第III相試験を開始することができなかった。 Biostratum社の投資家は、Biostratum社にはピリドキサミン自体の特許がなく、ピリドキサミンは栄養補助食品として一般に購入可能であるため、同社は（FDAから処方薬として承認された場合）治療薬に十分な金額を請求することができず、投資家がすでに行った投資（約1億ドル）に対して相応のリターンを得ることができないこと、ましてや第III相試験に必要な追加投資を行うことができないことに気づいていた。この問題を解決するために、バイオストラタムは2005年7月29日にFDAに市民請願書を提出し、FDAに申請中のピリドキサミンは栄養補助食品ではなく薬物であるとして、ピリドキサミン含有サプリメントの販売を認めないよう求めた。この請願にはサプリメント業界の業界団体であるCouncil for Responsible Nutritionが反対した。

2009年1月12日、FDAはピリドキサミンを含む製品は1994年栄養補助食品健康教育法が定義する栄養補助食品の定義から除外されるという裁定を下した。FDAは、1999年7月にBioStratum社が申請し、1999年9月1日に発効したピリドリンの治験薬としての地位は、"新薬として調査承認される前に、この物質が食品または栄養補助食品として販売されたという独立した検証可能な証拠がない "ため、"栄養補助食品におけるピリドキサミンの販売は、本質的に栄養補助食品としての治験薬の販売と同等である"ことを意味すると述べた。

2006年、Biostratum社はピリドリンの権利を別の会社NephroGenex社にライセンス供与した。

NephroGenex社は、2型糖尿病患者における糖尿病性神経障害の治療薬としてピリドリンのフェーズ2b試験を実施・完了し、フェーズ3試験を開始した。2016年2月24日、NephroGenex社は資金不足のため第3相試験の一時中断を余儀なくされ、最終的には同年末に終了した。その後、同社は2016年4月30日に連邦破産法第11条の適用を申請した。その後まもなく、NephroGenex社はピリドリンのライセンス供与または買収のための企業パートナーを探した。同社は投資銀行会社にサービスを依頼し、多くの買い手候補に接触したが、2016年9月までに取引を完了することはできなかった。NephroGenex社はその後、11月14日に開催される予定だった破産競売により、ピリドリンを含む全資産を売却することを決定したが、適格な入札がなかったため、競売の中止を余儀なくされた。2016年12月16日、同社は破産裁判所に清算計画を提案する申し立てを行った。2017年8月24日、同社のFDAへの治験薬（IND）申請は取り下げられた。ピリドリン第3相試験を実施した臨床研究機関であるMedpaceは、NephroGenexの所有権をMedpaceに譲渡する計画的支援契約を提案し、承認を得た。新生NephroGenexはMedpace Research Inc.と社名を変更し、OxiPath Health Inc.と提携して新ベンチャーViGuard Health Inc.を設立し、ピリドキサミンの経口製剤を栄養補助食品として販売することを意図しており、そのために2017年10月3日、ピリドキサミンが1994年DSHEA（栄養補助食品健康教育法）で定義される栄養補助食品であるとする規制を発行するようFDA長官に要請する市民請願書を提出した。

こちらも参照

• Pyridoxamine-oxaloacetate transaminase/ja
• Pyridoxamine-pyruvate transaminase/ja
• Pyridoxamine-phosphate transaminase/ja
• List of investigational antipsychotics/ja

外部リンク

• Clinical trials testing Pyridoxamine (clinicaltrials.gov):
  • Effect of Pyridorin in Patients With Diabetic Nephropathy (NCT00320060)
  • Effect of Pyridorin in Patients With Diabetic Nephropathy (NCT00320021)
  • Safety and Efficacy Study of Pyridorin in Patients With Nephropathy Due to Type 2 Diabetes (NCT00734253)