ヒドロキソコバラミン
 | |
| Clinical data | |
|---|---|
| Other names | vitamin B12, vitamin B12a, hydroxycobalamin |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a605007 |
| Routes of administration | Intramuscular, intravenous/ja |
| ATC code | |
| Legal status | |
| Legal status |
|
| Pharmacokinetic data | |
| Protein binding | Very high (90%) |
| Metabolism | 主に肝臓で、コバラミンは回腸で吸収され、肝臓に貯蔵される。 |
| Elimination half-life | ~6 days |
| Identifiers | |
| |
| CAS Number | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C62H89CoN13O15P |
| Molar mass | 1346.377 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
| |
| |
  (what is this?) (verify) | |
ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）は、ビタミンB12aやヒドロキシコバラミンとしても知られるビタミンの一種で、食品中に含まれ、栄養補助食品として用いられる。サプリメントとしては、悪性貧血を含むビタミンB12欠乏症の治療に用いられる。その他の用途としては、シアン中毒、レーバー視神経萎縮症、中毒性弱視の治療がある。筋肉内または静脈内に注射する。
副作用は一般的にほとんどない。下痢、気分の悪さ、ほてり、かゆみ、低血中カリウム、アレルギー反応、高血圧などである。通常量は妊娠中に安全と考えられている。この薬物による過量投与や毒性は報告されていない。ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）は、ビタミンB12の天然型であり、化合物のコバラミンファミリーのメンバーである。ヒドロキソコバラミン、またはビタミンB12の別の形態は、体内でDNAを作るために必要である。
ヒドロキソコバラミンは1949年に初めて単離された。WHO必須医薬品リストに掲載されている。ヒドロキソコバラミンはジェネリック医薬品として販売されている。
医療用途
ビタミンB12欠乏症
ビタミンB12欠乏症の治療の標準治療は、ヒドロキソコバラミン（OHCbl）の筋肉内（IM）または静脈内（IV）注射である。というのも、大半の症例は経腸ルート（腸）での吸収不良によるものだからである。本態性コバラミン代謝性疾患の小児患者、青酸中毒によるタバコ弱視のビタミンB12欠乏患者、視神経障害のある悪性貧血患者などに用いられる。
新たにビタミンB12欠乏症と診断された患者（通常、血清中濃度が200 pg/ml未満と定義される）では、消耗したコバラミン貯蔵量を補充するために、1日1,000 μg（1 mg）までのヒドロキソコバラミン注射を毎日IM注射する。神経症状がある場合は、毎日の治療後、6ヵ月間は週1回または隔週1回の注射を行い、その後月1回のIM注射を開始する。臨床的な改善が確認されれば、B12の維持補充が一般的に生涯必要となる。
シアン中毒
ヒドロキソコバラミン（Hydroxocobalamin）は、シアン中毒の患者に対する第一選択薬である。ヒドロキソコバラ ミンはシアンをはるかに毒性の低いシアノコバラミンに変換する。シアノコバラミンは腎で排出される。ヒドロキソコバラミンが第一選択薬となったのは、その有害リスクプロファイルの低さ、作用発現の速さ、病院前での使いやすさによるものである。
ヒドロキソコバラミン注射剤
ヒドロキソコバラミン注射剤は、ビタミンB12欠乏の以下の原因を改善するために使用される（リストはU.S.Food and Drug Administration発行の薬物処方ラベルから引用）。
- 厳格な菜食主義者やその母乳で育てられた乳児に起こるビタミンB12の食事性欠乏（単独のビタミンB12欠乏は非常にまれである）
- 内在性因子が分泌される胃の損傷、または内在性因子がビタミンB12の吸収を促進する回腸の損傷に起因するビタミンB12の吸収不良。これらの病態には熱帯性スプルーや非熱帯性スプルー（セリアック病）が含まれる。
- 胃粘膜を破壊する病変（腐食性物質の摂取、広範な腫瘍、胃萎縮に関連する病態、例えば多発性硬化症、ある種の内分泌疾患、鉄欠乏症、胃亜全摘術など）に起因する内因性因子の分泌不全。
- 局所回腸炎、回腸反応、悪性腫瘍など、ビタミンB12欠乏につながる構造的病変がある。
- 腸内寄生虫や細菌によるビタミンB12の競合。加熱不十分な魚に寄生するサナダ虫（Diphyllobothrium latum）は大量のビタミンB12を吸収し、寄生された患者はしばしば関連した胃萎縮を起こす。ブラインドループ症候群はビタミンB12または葉酸の欠乏を引き起こすことがある。
- ビタミンB12の不十分な使用は、新生物の治療にビタミンB12の代謝拮抗薬が使用されている場合に起こりうる。
悪性貧血はビタミンB12欠乏の最も一般的な原因である。厳密には内因性因子の自己免疫性欠乏によって特異的に起こる貧血を指すが、一般的には原因に関係なくB12欠乏性貧血全体を指す。
副作用
ヒドロキソコバラミンの急性毒性プロファイルに関する文献データによると、局所的・全身的な曝露では一般に安全とみなされている。ヒドロキソコバラミンがキレート化によってシアン化合物を迅速に捕捉し、解毒する能力は、シアン化合物曝露に対する静脈内（IV）治療薬としての使用を支持するために、140 mg/kgの超薬理学的用量の全身ヒドロキソコバラミン用量を用いたいくつかの急性動物およびヒトの研究をもたらした。米国FDAは2006年末に、シアン中毒の治療にヒドロキソコバラミンを注射剤として使用することを承認した。
薬物は尿を赤く変色させ（色尿）、それが血尿のように見えることがある。
特性
ヒドロキソコバラミン酢酸塩は、無臭で暗赤色の斜方晶結晶である。注射製剤は暗赤色の透明な溶液として現れる。分配係数は1.133×10−5、pKaは7.65である。
作用機序
ビタミンB12はコバラミンと呼ばれる化合物群を指し、人体内では様々な相互変換可能な形で存在する。コバラミンは葉酸とともに、染色体の複製と分裂が起こる細胞、特に骨髄と骨髄系細胞において、DNAの合成に必要な必須補因子である。補因子として、コバラミンは2つの細胞反応に必須である：
- ミトコンドリアのメチルマロニル-CoAミューターゼによるメチルマロン酸（MMA）のコハク酸への変換である。
- ホモシステインと5-メチルテトラヒドロ葉酸からメチオニンを合成する際の律速段階であるメチオニン合成酵素の活性化である。
コバラミンは、ポルフィリンのようなコリン核を特徴とし、ベンズイミダゾリルヌクレオチドと可変残基(R)基に結合した単一のコバルト原子を含む：CNCbl、メチルコバラミン、5-デオキシアデノシルコバラミン、OHCblである。血清中では、ヒドロキソコバラミンとシアノコバラミンが分子の貯蔵または輸送形態として機能し、メチルコバラミンと5-デオキシアデノシルコバラミンが細胞の成長と複製に必要な補酵素の活性形態であると考えられている。シアノコバラミンは通常、血清中でヒドロキソコバラミンに変換されるが、ヒドロキソコバラ ミンはメチルコバラミンまたは5-デオキシアデノシルコバラミンに変換される。コバラミンは、トランスコバラミン（TC）やハプトコリンと呼ばれる血清タンパク質に結合して循環している。ヒドロキソコバラミンは、シアノコバラミン、または5-デオキシアデノシルコバラミンよりもTC II輸送タンパク質への親和性が高い。生化学的観点からは、2つの必須酵素反応がビタミンB12（コバラミン）を必要とする。
細胞内のビタミンB12は、メチルコバラミンと5-デオキシアデノシルコバラミンという2つの活性型補酵素で維持されている。ビタミンB12が欠乏すると、メチルマロニル-CoAからスクシニル-CoAへの変換が起こらなくなり、メチルマロニル-CoAの蓄積と異常な脂肪酸合成が起こる。もう一つの酵素反応では、メチルコバラミンがメチオニン合成酵素反応をサポートし、これは葉酸の正常な代謝に必須である。葉酸-コバラミン相互作用は、プリンとピリミジンの正常な合成にとって極めて重要であり、コバラミンへのメチル基の転移は、葉酸を必要とする代謝段階の基質であるテトラヒドロ葉酸の十分な供給に不可欠である。ビタミンB12欠乏状態では、細胞は葉酸代謝経路をリダイレクトして、メチルテトラヒドロ葉酸の供給量を増やすことで反応する。その結果生じるホモシステインとMMAの高値は、血清ビタミンB12が低下した患者にしばしばみられ、通常ビタミンB12補充療法が成功すれば低下させることができる。しかし、コバラミン濃度が200～350pg/mLの患者では、MMAとホモシステインの上昇が持続することがある。ビタミンB12が欠乏している場合にビタミンB12を補充すると、コバラミンの細胞内レベルが回復し、2つの活性補酵素であるメチルコバラミンとデオキシアデノシルコバラミンが十分なレベルに維持される。
