シアノコバラミン

Cyanocobalamin/ja

骨格式
結晶構造に基づくシアノコバラミンのスティックモデル
Clinical data
Pronunciation	sye AN oh koe BAL a min
Trade names	Cobolin-M, Depo-Cobolin, others
AHFS/Drugs.com	Professional Drug Facts
MedlinePlus	a604029
License data	US DailyMed: Cyanocobalamin
Pregnancy category	AU: Exempt
Routes of administration	By mouth/ja, intramuscular/ja, nasal spray/ja
ATC code	B03BA01 (WHO)
Legal status
Legal status	US: OTC / Rx-only
Identifiers
CAS Number	68-19-9
PubChem CID	16212801
DrugBank	DB00115
ChemSpider	24921423
UNII	P6YC3EG204
KEGG	D00166
ChEMBL	ChEMBL2110563
Chemical and physical data
Formula	C63H88CoN14O14P
Molar mass	1355.388 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
Melting point	300 °C (572 °F) +
Boiling point	300 °C (572 °F) +
Solubility in water	1/80g/ml
SMILES CC1=CC2=C(C=C1C)N(C=N2)C3C(C(C(O3)CO)OP(=O)([O-])OC(C)CNC(=O)CCC4(C(C5C6(C(C(C(=C(C7=NC(=CC8=NC(=C(C4=N5)C)C(C8(C)C)CCC(=O)N)C(C7(C)CC(=O)N)CCC(=O)N)C)[N-]6)CCC(=O)N)(C)CC(=O)N)C)CC(=O)N)C)O.[C-]#N.[Co+3]
InChI InChI=1S/C62H90N13O14P.CN.Co/c1-29-20-39-40(21-30(29)2)75(28-70-39)57-52(84)53(41(27-76)87-57)89-90(85,86)88-31(3)26-69-49(83)18-19-59(8)37(22-46(66)80)56-62(11)61(10,25-48(68)82)36(14-17-45(65)79)51(74-62)33(5)55-60(9,24-47(67)81)34(12-15-43(63)77)38(71-55)23-42-58(6,7)35(13-16-44(64)78)50(72-42)32(4)54(59)73-56;1-2;/h20-21,23,28,31,34-37,41,52-53,56-57,76,84H,12-19,22,24-27H2,1-11H3,(H15,63,64,65,66,67,68,69,71,72,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86);;/q;-1;+3/p-2/t31-,34-,35-,36-,37+,41-,52-,53-,56-,57?,59-,60+,61+,62+;;/m1../s1 Key:FDJOLVPMNUYSCM-QJRSUKKJSA-L

シアノコバラミン（Cyanocobalamin）は、ビタミンB
₁₂欠乏症の治療と予防に用いられるビタミンB
₁₂欠乏症の防止に使われる。欠乏症は、悪性貧血、胃の外科的切除後、魚条虫、または腸がんに起因して起こることがある。経口、筋肉への注射、または点鼻薬として使用される。

シアノコバラミンは一般に忍容性が高い。軽度の副作用には、下痢、吐き気、胃のむかつき、かゆみなどがある。重篤な副作用には、アナフィラキシー、心不全を引き起こす低血中カリウムなどがある。コバルトアレルギーのある人やレーバー病の人には使用は推奨されない。過量投与や毒性は報告されていない。ビタミンB
₁₂欠乏症の治療には、ヒドロキソコバラミンよりもバイオアベイラビリティがやや低いため、あまり好まれない。降圧作用があることを示した研究もある。

シアノコバラミンが最初に製造されたのは1940年代である。ジェネリック医薬品や市販薬として入手可能である。2021年には、5 万件以上の処方で、米国で110番目によく処方される医薬品であった。

医療用途

シアノコバラミンは通常、胃または腸の一部または全部を外科的に切除した後に処方され、ビタミンB
₁₂の十分な血清レベルを確保する。また、悪性貧血、ビタミンB
₁₂欠乏症（食物からの摂取量が少ないか、遺伝的またはその他の要因で吸収できないため）、甲状腺中毒症、出血、悪性腫瘍、肝疾患、腎疾患の治療にも用いられる。シアノコバラミン注射薬は、小腸の一部をバイパスした胃バイパス患者に処方されることが多く、B
₁₂を食物やビタミンから摂取することが困難になっている。シアノコバラミンは、ビタミンB
₁₂を吸収する能力をチェックするシリングテストを行うためにも使用される。

シアノコバラミンもまた、ヒドロキシコバラミンを青酸中毒の治療に静脈内投与した後に体内で生成される（そして尿を介して排泄される）。

副作用

シアノコバラミン注射の起こりうる副作用には、じんましん、呼吸困難などのアレルギー反応、顔の発赤、腕、手、足、足首または下肢の腫れ、極度の口渇、および下痢が含まれる。重篤でない副作用には、頭痛、めまい、下肢痛、かゆみ、または発疹がある。

ビタミンB
₁₂欠乏を同時に伴う巨赤芽球性貧血の治療にB
₁₂ビタミン（シアノコバラミンも含む）を用いると、貧血解消時に赤血球産生の亢進とそれに伴うカリウムの細胞内取り込みにより低カリウム血症になる可能性がある。シアノコバラミンで治療した場合、リーバー病患者は重篤な視神経萎縮を発症し、失明に至る可能性がある。

化学

ビタミンB
₁₂は、ビタミンB
₁₂のあらゆるビタマーの「総称記述子」名である。ヒトを含む動物はシアノコバラミンを活性型ビタミンB
₁₂化合物のいずれかに変換することができる。

シアノコバラミンはビタミンB
₁₂ファミリー（体内に入れるとB
₁₂として機能する化学物質のファミリー）の中で最も広く製造されているビタマーの一つであり、その理由はシアノコバラミンがB
₁₂の中で最も空気中で安定だからである。細菌発酵によって生成された後、精製するのが最も簡単である。それは暗い赤色の結晶として、または非晶質の赤い粉末として得ることができる。シアノコバラミンは無水形態で吸湿性であり、水にはほとんど溶けない（1：80）。それは121 °C (250 °F)で短時間のオートクレーブに対して安定である。ビタミンB
₁₂である。補酵素は光に不安定である。消費された後、シアン化物配位子は他の基（アデノシル、メチル）に置換され、生物学的に活性な形態を作り出す。シアン化物はチオシアン酸塩に変換され、腎臓から排泄される。

化学反応

Co(I)(上)、Co(II)(中)、Co(III)(下)の還元型シアノコバラミン

コバラミンでは、コバルトは通常3価のCo(III)の状態で存在する。しかし、還元条件下では、コバルト中心はCo(II)、あるいはCo(I)に還元され、通常、それぞれ還元型、超還元型を表すB
_12r、B
_12sと表記される。

B
_12rとB
_12sはシアノコバラミンから電位制御還元、またはアルカリ溶液中の水素化ホウ素ナトリウム、酢酸中の亜鉛を用いた化学還元、またはチオールの作用によって調製することができる。B
_12rもB
_12sも酸素のない条件下では無期限に安定である。B
_12rは溶液中では橙褐色に、B
_12sは自然光の下では青緑色に、人工光の下では紫色に見える。

B
_12sは水溶液中で知られている最も求核性の高い種の一つである。この性質により、ハロゲン化アルキルやハロゲン化ビニルに対する求核攻撃によって、異なる置換基を持つコバラミン類似体を簡便に調製することができる。

例えば、シアノコバラミンは、B
_12sへの還元を経て、対応するハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、アルケンまたはアルキンの付加によって、その類似体であるコバラミンに変換することができる。立体障害はB
₁₂補酵素アナログの合成における主要な制限因子である。例えば、ネオペンチルクロリドとB
_12sの反応は起こらないが、第二級アルキルハライド類似体は不安定で単離できない。この効果は、ベンズイミダゾールと中心コバルト原子が強く配位し、コバルト原子をコリン環の平面に引き下げるためと考えられる。トランス効果は、このようにして形成されたCo-C結合の分極率を決定する。しかし、いったんヨウ化メチルによる4級化によってベンズイミダゾールがコバルトから切り離されると、H
₂Oまたはヒドロキシルイオンで置換される。その後、様々な第二級アルキルハライドが修飾されたB
_12sによって容易に攻撃され、対応する安定なコバラミンアナログが得られる。生成物は通常、フェノール-塩化メチレン抽出またはカラムクロマトグラフィーによって抽出・精製される。

この方法で調製されるコバラミン類似体には、天然に存在する補酵素メチルコバラミンやコバミドのほか、ビニルコバラミン、カルボキシメチルコバラミン、シクロヘキシルコバラミンなど、天然には存在しないコバラミンも含まれる。この反応は、化学的脱ハロゲン化、有機試薬、光増感触媒系の触媒としての利用が検討されている。

生産

シアノコバラミンは細菌発酵によって商業的に調製される。様々な微生物による発酵により、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミンの混合物が得られる。これらの化合物は亜硝酸ナトリウムと熱の存在下でシアン化カリウムを加えることでシアノコバラミンに変換される。プロピオニバクテリウムの複数種は外毒素や内毒素を産生せず、米国食品医薬品局からGRAS（一般に安全とみなされる）ステータスを与えられているため、ビタミンTemplate:化学物質の生産に好ましい細菌発酵生物である。

歴史的に、生理学的形態は当初シアノコバラミンであると考えられていた。これは、細菌によって生産されたヒドロキソコバラミンが細菌培養物から分離した後、活性炭カラムで精製中にシアノコバラミンに変化したためである（シアン化物は活性炭に天然に存在するため）。シアノコバラミンがほとんどの医薬品製剤に含まれるのは、シアンを加えることで分子が安定するからである。

2008年のビタミンB₁₂の世界総生産量は、4社（フランスのサノフィ・アベンティス社と中国の3社）で35トンであった。

代謝

ビタミンB
₁₂の2つの生理活性型は、サイトゾル中のメチルコバラミンとミトコンドリア中のアデノシルコバラミンである。マルチビタミンにはシアノコバラミンが含まれていることが多いが、これは体内で生理活性型に変換されると推定されている。メチルコバラミンもアデノシルコバラミンもサプリメントの錠剤として市販されている。MMACHC遺伝子産物は、シアノコバラミンの脱シアン化と、メチルコバラミンやアデノシルコバラミンなどのアルキルコバラミン類の脱アルキル化を触媒する。この機能は、コバラミン還元酵素にも起因している。MMACHC遺伝子産物とコバラミン還元酵素はシアノコバラミンとアルキルコバラミンの相互変換を可能にする。

シアノコバラミンは、人間用の粉ミルク、朝食用シリアル、エナジードリンクなどの栄養強化のために添加されるほか、家禽、豚、魚の飼料にも使用される。ビタミンB
₁₂は、タバコの煙に含まれるシアン化水素や一酸化窒素によって不活性化する。ビタミンB
₁₂は亜酸化窒素によっても不活性化する。N
₂Oは一般に笑気ガスとして知られ、麻酔や娯楽薬物として使用される。ビタミンB
₁₂は電子レンジなどの加熱により不活性化する。

細胞質内

メチルコバラミンと5-メチルテトラヒドロ葉酸は、メチオニンサイクルでメチオニン合成酵素が5-メチルテトラヒドロ葉酸からホモシステインにメチル基を転移させ、それによってテトラヒドロ葉酸（THF）とメチオニンを生成し、SAMeを作るのに使われる。SAMeは万能のメチル供与体であり、DNAのメチル化やリン脂質膜、コリン、スフィンゴミエリン、アセチルコリンなどの神経伝達物質を作るのに使われる。

ミトコンドリア内

ミトコンドリア-コレステロールにおけるビタミンB
₁₂ アデノシルコバラミン とタンパク質の代謝

B
₁₂を内蔵補因子として使う酵素としては、メチルマロニル-CoAムターゼ（PDB 4REQ）とメチオニン合成酵素（PDB 1Q8J）がある。

プロピオニル-CoAの代謝はミトコンドリアで起こり、スクシニル-CoAを作るためにはビタミンB
₁₂（アデノシルコバラミンとして）が必要である。ビタミンB
₁₂の欠乏によりミトコンドリアでのプロピオニル-CoAからスクシニル-CoAへの変換がうまくいかないと、メチルマロン酸（MMA）の血中濃度の上昇が起こる。したがって、ホモシステインとMMAの血中濃度の上昇は、どちらもビタミンB
₁₂欠乏症の指標となりうる。

アデノシルコバラミンはメチルマロニル-CoAムターゼ-MUT酵素の補因子として必要である。コレステロールとタンパク質を処理するとプロピオニル-CoAが得られ、メチルマロニル-CoAに変換され、MUT酵素によってスクシニル-CoAが作られる。赤血球中のヘモグロビンを生成するためにミトコンドリアでポルフィリンとヘムを作るのはビタミンB
₁₂によって作られるスクシニル-CoAに依存するため、貧血を防ぐためにはビタミンB
₁₂が必要である。

吸収と輸送

ビタミンB
₁₂の不十分な吸収はセリアック病と関係があるかもしれない。ビタミンB
₁₂の腸管吸収には3つの異なるタンパク質分子が必要である： ハプトコリン、内在因子、トランスコバラミンIIである。

こちらも参照

• メチルコバラミン
• ヒドロキソコバラミン
• アデノシルコバラミン
• Cobalamin biosynthesis/ja