フォリン酸

Folinic acid/ja

Clinical data
Pronunciation	Leucovorin /ˌljuːkoʊˈvɔːrɪn/
Trade names	Many
Other names	citrovorum factor, 5-formyltetrahydrofolate
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a608038
License data	US DailyMed: Leucovorin calcium
Pregnancy category	AU: A
Routes of administration	静脈内注射, 筋肉内, 口から
ATC code	V03AF03 (WHO)
Legal status
Legal status	US: ℞-only
Pharmacokinetic data
Bioavailability	Dose dependent
Protein binding	~15%
Elimination half-life	6.2 hours
Excretion	Kidney/ja
Identifiers
IUPAC name (2S)-2-{[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-1H-pteridin-6-yl)methylamino] benzoyl]amino}pentanedioic acid
CAS Number	1492-18-8 Y
PubChem CID	6006
IUPHAR/BPS	4816
DrugBank	DB00650 N
ChemSpider	5784 Y
UNII	RPR1R4C0P4
ChEMBL	ChEMBL1679 Y
Chemical and physical data
Formula	C20H23N7O7
Molar mass	473.446 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
Melting point	245 °C (473 °F) decomp
Solubility in water	~0.3 mg/mL (20 °C)
SMILES O=C(O)[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1)NCC3N(/C2=C(/N/C(=N\C2=O)N)NC3)C=O)CCC(=O)O
InChI InChI=1S/C20H23N7O7/c21-20-25-16-15(18(32)26-20)27(9-28)12(8-23-16)7-22-11-3-1-10(2-4-11)17(31)24-13(19(33)34)5-6-14(29)30/h1-4,9,12-13,22H,5-8H2,(H,24,31)(H,29,30)(H,33,34)(H4,21,23,25,26,32)/t12?,13-/m0/s1 Y Key:VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

ロイコボリンとしても知られるフォリン酸は、メトトレキサートとピリメタミンの毒性作用を低下させるために用いられる医薬品である。また、大腸がんや膵臓がんの治療に5-フルオロウラシルと併用されたり、貧血を引き起こす葉酸欠乏症やメタノール中毒の治療に使用されることもある。経口、筋肉への注射、または静脈への注射で服用される。

副作用には、睡眠障害、アレルギー反応、または発熱が含まれることがある。妊娠中または授乳中の使用は一般的に安全とみなされている。貧血に使用する場合は、まず原因として悪性貧血を除外することが推奨される。コリン酸はジヒドロ葉酸還元酵素による活性化を必要としない葉酸の一形態であり、体にとって有用である。

フォリニック酸は1945年に初めて製造された。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。

医療用途

レボフォリン酸

フォリン酸は、骨髄抑制または消化管粘膜の炎症から保護する可能性があり、総化学療法計画の一部としてメトトレキサートに続いて投与される。既存のメトトレキサート誘発性の腎毒性に対する明らかな効果はみられない。フォリン酸は錠剤（経口）として服用するか、静脈（静脈内）または筋肉（筋肉内）に注射することができる。

特にメトトレキサートの解毒剤ではないが、フォリン酸は急性メトトレキサート過量投与の治療にも有用である。さまざまな投与プロトコールが用いられるが、メトトレキサート濃度が5×10^-8 M未満になるまで、フォリン酸を再投与すべきである。

さらに、フォリン酸は関節リウマチ患者におけるメトトレキサートの副作用を軽減するために用いられることもある。これには、吐き気、腹痛、肝血液検査異常、口内炎の軽減が含まれる。

フォリン酸はまた、結腸がんの治療において化学療法剤5-フルオロウラシルと併用される。この場合、フォリン酸は「救済」目的で使用されるのではなく、むしろチミジル酸合成酵素を阻害することによって5-フルオロウラシルの効果を増強する。

また、トリメトプリムやピリメタミンなどの抗菌薬ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬の高用量投与による毒性作用を防ぐために、コリン酸が使用されることもあるが、この適応に対する価値は明確に確立されていない。 葉酸拮抗薬であるピリメタミンやスルファジアジンとの併用で、トキソプラズマ網膜炎の治療にも処方されることがある。

また、葉酸を使用しても5-MTHFの脳脊髄液レベルを正常化できない症候群である脳性葉酸欠乏症の治療にも用いられる。

ピリドキシン依存性てんかんでは、ピリドキシンまたはピリドキサールリン酸が発作を完全に制御できない場合、追加療法としてフォリン酸が使用されることがある。

副作用

フォリン酸は髄腔内投与すべきではない。重篤な副作用を引き起こす可能性があり、死に至ることもある。

がん患者では、まれにフォリン酸に対する過敏症反応が報告されている。

薬物相互作用

フルオロウラシル： この2つを一緒に投与すると、コリン酸はフルオロウラシルに関連する毒性を増大させることがある。特に高齢の患者で発生した副作用には、重度の腸炎、下痢、脱水がある。

スルファメトキサゾール-トリメトプリム： スルファメトキサゾール-トリメトプリムとフォリン酸の併用には潜在的な薬物相互作用が存在する。フォリン酸は、AIDS患者の肺炎の一般的な原因であるニューモシスチス・ジロベシイ（旧称ニューモシスチス・カリニイ）の治療におけるスルファメトキサゾール-トリメトプリムの有効性を低下させることが示されている。

作用機序

フォリン酸はテトラヒドロ葉酸の5-ホルミル誘導体である。他の還元型葉酸誘導体（5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸、5-メチルテトラヒドロ葉酸など）に容易に変換されるため、葉酸と同等のビタミン活性を有する。その変換にはジヒドロ葉酸還元酵素の作用を必要としないため、ビタミンとしての機能はメトトレキサートなどの薬物による阻害の影響を受けない。これが古典的なフォリン酸レスキュー療法の考え方である。 しかし1980年代に、フォリン酸はメトトレキサートが存在する場合でもジヒドロ葉酸還元酵素自体を再活性化することが発見された。

そのメカニズムはあまり明らかではないが、悪性細胞におけるメトトレキサートとジヒドロ葉酸のポリグルタミル化は、正常細胞におけるフォリン酸によるジヒドロ葉酸還元酵素の選択的再活性化に重要な役割を果たしていると考えられている。

したがって、フォリン酸は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害の存在下でも、ある程度のプリン/ピリミジン合成を可能にし、正常なDNA複製過程を進行させることができる。

フォリン酸にはデキストロ異性体とレボロタリ異性体がある。レボロイコボリン（レボロタリ異性体）とラセミ体フォリン酸（両異性体の混合物）は、いずれも同様の有効性と忍容性を有する。レボロイコボリンは2008年にFDAによって承認された。

歴史

フォリン酸は、1948年にザウバーリッヒとバウマンによって、細菌Leuconostoc citrovorumに必要な増殖因子として発見された。その結果、シトロボルム増殖因子を意味する「シトロボルム因子」と呼ばれるようになった。シトロボルム因子は未知の構造を持つが、葉酸の誘導体であり、肝臓で代謝されなければL. citrovorumの成長をサポートできないことが判明した。培養中の肝細胞によるシトロボルム因子の合成は、適切な濃度のアスコルビン酸の存在下、プテロイルグルタミン酸から最終的に達成された。このような系にギ酸ナトリウムを同時に添加すると、無細胞上清中のシトロボルム因子活性が増加し（現在知られているように、5-ホルミル誘導体が生成される）、この方法で多量の因子を調製することから、最終的にレボ-コリン酸（5-ホルミルテトラヒドロ葉酸）としての構造が推測された。

名称

フォリン酸は葉酸（ビタミンB₉）と区別されるべきである。しかし、フォリン酸は葉酸のビタマーであり、このビタミンの完全なビタミン活性を持つ。レボホリニック酸とその塩は分子の2S形である。これらは、生物学的に活性であることが知られている分子の唯一の形態である。

一般に、カルシウム塩またはナトリウム塩として投与される（フォリナートカルシウム（INN）、フォリナートナトリウム、ロイコボリンカルシウム、ロイコボリンナトリウム）。

外部リンク

• "Leucovorin". MedlinePlus.