糖尿病治療薬

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Diabetes medication/ja
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この記事は、 treatment of diabetes mellitus/jaについての説明である。treatment of diabetes insipidus/jaについては、 Diabetes insipidus/jaを参照してください。
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糖尿病に用いられる薬剤は、血中グルコース濃度を低下させることによって糖尿病を治療する。インスリン、ほとんどのGLP受容体作動薬（リラグルチド、エキセナチドなど）、およびプラムリンチドを除き、すべて経口投与されるため、経口血糖降下薬または経口血糖降下薬とも呼ばれる。血糖降下薬にはさまざまなクラスがあり、糖尿病の性質、年齢、患者の状況などによって選択される。

1型糖尿病は、インスリンの不足によって引き起こされる病気である。1型ではインスリンを注射しなければならない。

2型糖尿病は、細胞によるインスリン抵抗性の病気である。2型糖尿病は糖尿病の中で最も一般的なタイプである。治療には、(1)膵臓から分泌されるインスリンの量を増加させる薬剤、(2)標的臓器のインスリンに対する感受性を増加させる薬剤、(3)グルコースが消化管から吸収される速度を減少させる薬剤、(4)排尿によるグルコースの損失を増加させる薬剤が含まれる。

2型糖尿病には、主に経口投与されるいくつかの薬剤群が有効であり、しばしば併用される。2型糖尿病における治療薬の組み合わせには、複数のインスリンアイソフォームや経口抗高血糖薬が含まれることがある。2020年現在、23のユニークな抗高血糖薬の組み合わせがFDAによって承認されている。経口抗糖尿病薬の最初のトリプルコンビネーションが2019年に承認され、メトホルミン、サキサグリプチン、ダパグリフロジンからなる。2020年には、メトホルミン、リナグリプチン、エンパグリフロジンの別の3剤併用の承認が続いた。

作用機序=

糖尿病治療薬には主に4つの作用機序がある：

インスリン

詳細は「インスリン製剤」を参照

インスリンは通常、注射またはインスリンポンプによって皮下投与される。急性期医療では、インスリンは静脈内投与されることもある。インスリン製剤は通常、体内で代謝される速度によって特徴付けられ、作用のピーク時間と持続時間が異なる。速効性インスリン製剤はすぐにピークに達し、その後代謝されるが、長時間作用型インスリン製剤はピーク時間が長く、体内でより長い期間活性を維持する傾向がある。

速効性インスリン（～1時間でピーク）の例としては、以下のものがある：

短時間作用型インスリン（ピーク2～4時間）の例としては、以下のようなものがある：

  • 通常のインスリン（ヒューマリンR、ノボリンR）
  • 即効性インスリン亜鉛（セミレンテ）

中間作用型インスリン（ピーク4～10時間）の例としては、以下のようなものがある：

  • イソフェンインスリン、中性プロタミンヘゲドホルン（NPH）（ヒューマリンN、ノボリンN）
  • インスリン亜鉛（レンテ）

長時間作用型インスリン（持続時間24時間、多くの場合ピークなし）の例としては、以下のようなものがある：

  • 延長インスリン亜鉛インスリン（ウルトラメンテ）
  • インスリングラルギン（ランタス）
  • インスリンデテミル（レベミル）
  • インスリンデグルデック（トレシーバ）

インスリンデグルデクは、他の長時間作用型インスリン製剤の多くが24時間であるのに対し、作用時間が約42時間であることから、「超長時間」作用型インスリンとして別分類されることもある。

インスリンデテミル、インスリン グラルギン、インスリン デグルデク、NPHインスリンを比較した研究のシステマティックレビューでは、夜間低血糖、重症低血糖、糖化ヘモグロビン、A1c、非致死的心筋梗塞/脳卒中、健康関連QOL、全死亡について、特定のインスリン製剤の明確な有益性や重篤な有害事象は示されなかった。A1c、非致死的心筋梗塞/脳卒中、QOL（Quality of Life：医療）｜健康関連QOL、または全死亡であった。同じレビューでは、これらのインスリンアナログを使用することによる効果について、成人と小児の間に差は認められなかった。

ほとんどの経口糖尿病治療薬は妊娠禁忌であり、インスリンが望ましい。

インスリンは他の経路では投与されていないが、研究はされている。吸入製剤が一時認可されたが、その後撤回された。

増感剤=

インスリン感作薬は、2型糖尿病の中心的な問題であるインスリン抵抗性に対処する。

ビグアナイド

詳細は「ビグアナイド」を参照

ビグアナイド系薬剤は、肝のグルコース産生を減少させ、骨格筋を含む末梢でのグルコースの取り込みを増加させる。肝臓や腎臓の機能が低下している患者には慎重に使用しなければならないが、ビグアナイド系薬剤であるメトホルミンは、小児や10代の2型糖尿病に最もよく使用される薬剤となっている。一般的な糖尿病治療薬の中で、メトホルミンは体重増加を引き起こさない唯一の広く使われている経口薬である。

メトホルミンによる糖化ヘモグロビン (A1C)値の典型的な減少は1.5～2.0％である。

  • メトホルミン（グルコファージ）は、心不全のある患者には最良の選択かもしれないが、ヨード化静脈内注射を伴うX線撮影手技の前には一時中止すべきである。乳酸アシドーシスのリスクが高まるためである。
  • フェンフォルミン（DBI）は、1960年代から1980年代までが使用されていたが、乳酸アシドーシスのリスクがあるため中止された。
  • ブホルミンも乳酸アシドーシスのリスクにより中止された。

メトホルミンは通常、2型糖尿病治療の第一選択薬である。以前は食事療法や運動療法がうまくいかなかった後に処方されていたのとは対照的に、一般的には初診時に運動療法や減量療法と併用して処方される。即放性製剤と徐放性製剤があり、通常、胃腸副作用を経験している患者にのみ使用される。また、他の経口糖尿病薬との併用も可能である。

チアゾリジン系化合物

詳細は「Thiazolidinedione/ja」を参照

チアゾリジンジオン類（TZD類）は、「グリタゾン」としても知られ、グルコースおよび脂肪代謝を調節する遺伝子の転写に関与する核内制御タンパク質の一種であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、PPARγに結合する。これらのPPARはペルオキシソーム増殖因子応答性エレメント（PPRE）に作用する。PPREはインスリン感受性遺伝子に影響を与え、インスリン依存性酵素のmRNAの産生を促進する。その結果、細胞によるグルコースの利用が促進される。これらの薬剤はまた、PPAR-α活性を増強し、HDLとLDLのいくつかの大きな成分の上昇をもたらす。

典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は1.5-2.0%である。いくつかの例がある：

  • ロシグリタゾン（アバンディア）：2010年9月、欧州医薬品庁は心血管系リスクの上昇を理由にEUでの販売停止を勧告した。
  • ピオグリタゾン（アクトス）：現在も販売されているが、心血管系リスクの上昇と関連している。
  • トログリタゾン（レズリン）：1990年代に使用されたが、肝炎と肝障害のリスクがあるため中止された。

複数の後方視的研究の結果、ロシグリタゾンの安全性が懸念されているが、グループ全体としては糖尿病に有益な効果をもたらすことが確立されている。 最も懸念されるのは、服用患者における重篤な心イベントの増加である。 ADOPT試験では、このタイプの薬剤による初期治療が病気の進行を防ぐ可能性があることが示された、 糖尿病管理の臨床診療ガイドラインを提供している米国臨床内分泌学会（AACE）は、2019年のエグゼクティブサマリーの時点で、チアゾリジン系薬剤を、スルホニル尿素系薬剤やα-グルコシダーゼ阻害薬よりも、2型糖尿病の推奨される第1、2、3選択薬として維持している。 しかし、特に心血管疾患（リラグルチド、エンパグリフロジン、カナグリフロジンはすべて治療薬としてFDAに承認されている）を有する患者においては、GLP-1作動薬やSGLT2阻害薬よりも好まれない。

ロシグリタゾンの安全性に関する懸念は、レトロスペクティブなメタアナリシスがNew England Journal of Medicineに発表されたときに生じた。それ以来、かなりの数の論文が発表され、食品医薬品局の委員会は、賛否両論あったが、利用可能な研究が「有害性のシグナルを支持する」と20：3で投票したが、22：1で薬剤の上市を維持することに投票した。このメタアナリシスは、この問題を評価するために計画された試験の中間解析では支持されなかった。血糖コントロールに対するロシグリタゾンの重要かつ持続的な効果にもかかわらず、この副作用に関する弱いエビデンスは、ロシグリタゾンの使用を減少させた。安全性の研究は継続されている。

対照的に、少なくとも1つの大規模前向き研究PROactive 05では、ピオグリタゾンが、すでに心臓発作を起こした2型糖尿病患者における心臓イベントの全発生率を低下させる可能性が示されている。

リンキナーゼ活性化薬=

LYNキナーゼ活性化物質トリミドンは、グリタゾンとは異なる方法でインスリンシグナル伝達を増強することが報告されている。この化合物は、130人の糖尿病患者を対象とした第2a相臨床試験で良好な結果を示した。

分泌促進薬=

分泌促進薬は、膵臓からのインスリンの場合、分泌腺からの出力を増加させる薬物である。

スルホニル尿素

詳細は「スルホニル尿素」を参照

スルホニル尿素は、最初に広く使用された経口抗血糖薬である。これらはインスリン分泌促進薬であり、膵臓のβ細胞のKATPチャネルを阻害することによってインスリン分泌を誘発する。北米では8種類のこれらの錠剤が販売されているが、すべてが残っているわけではない。現在では「第二世代」の薬剤がより一般的に使用されている。これらは第一世代の薬剤よりも効果が高く、副作用も少ない。いずれも体重増加を引き起こす可能性がある。

現在のAACEの臨床診療ガイドラインでは、スルホニル尿素（およびグリニド）は、ファーストライン、セカンドライン、またはサードライン薬として使用することが推奨されているという点で、他のすべてのクラスの抗糖尿病薬よりも低く評価されている、 これには、ブロモクリプチン、胆汁酸分泌抑制薬コレセベラム、α-グルコシダーゼ阻害薬、TZDs（グリタゾン）、DPP-4阻害薬（グリプチン）が含まれる。しかし、ほとんどのスルホニル尿素薬は安価であるため、特に血糖降下におけるその顕著な有効性を考慮すると、多くの患者においてより実行可能な選択肢として維持される傾向にある。AACEガイドラインでメトホルミンに次いで最も推奨されているSGLT2阻害薬もGLP-1作動薬も、現在のところジェネリック医薬品としては入手できない。

スルホニル尿素は血漿タンパク質に強く結合する。スルホニル尿素は、インスリンの内因性分泌を刺激することによって作用するため、2型糖尿病にのみ有用である。スルホニル尿素薬は、糖尿病を発症して10年未満の40歳以上の患者に最もよく効く。1型糖尿病や妊娠糖尿病には使用できない。メトホルミンまたはグリタゾンと安全に併用できる。主な副作用は低血糖症で、これは他の治療薬よりもスルホニル尿素薬の方がよく起こるようである。

2011年のコクランの2011年システマティックレビューでは、スルホニル尿素による治療は、治療開始3ヶ月でも12ヶ月でもインスリンよりもグルコース値のコントロールを改善しないことが示された。この同じレビューでは、実際にスルホニル尿素による治療が早期のインスリン依存につながる可能性があり、2年後にインスリンを必要とする症例が30％であったという証拠が見つかっている。空腹時のC-ペプチドを測定した研究では、介入はその濃度に影響を与えなかったが、インスリンはスルホニルウレアと比較して濃度を良好に維持した。それでも、このレビューに含めることができた研究は、質とデザインにかなりの欠陥があったことを強調することは重要である。

第二世代スルホニル尿素薬の典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は1.0-2.0％である。

メグリチニド

詳細は「Meglitinide/ja」を参照

メグリチニドは膵臓のインスリン産生を助け、しばしば「短時間作用型分泌促進薬」と呼ばれる。メグリチニドはスルホニル尿素と同じカリウムチャネルに作用するが、結合部位が異なる。膵β細胞のカリウムチャネルを閉じることによって、カルシウムチャネルを開き、それによってインスリン分泌を促進する。

食事と一緒に、あるいは食事の少し前に服用し、各食事に対するインスリン反応を高める。食事を抜くと薬も抜くことになる。

典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は0.5-1.0％である。

副反応には体重増加や低血糖がある。

α-グルコシダーゼ阻害剤

詳細は「Alpha-glucosidase inhibitor/ja」を参照

α-グルコシダーゼ阻害薬は「糖尿病薬」であるが、インスリン分泌や感受性に直接作用しないため、厳密には血糖降下薬ではない。これらの薬剤は、小腸でのデンプンの消化を遅らせるため、食事のデンプンからグルコースが血流に入るのが遅くなり、インスリン反応や感受性の低下により効果的に対応できるようになる。これらの薬剤は、単独では耐糖能異常の初期段階でのみ有効であるが、2型糖尿病では他の薬剤との併用で有用である。

典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は0.5-1.0％である。

これらの薬は副作用（鼓腸や腹部膨満感）がひどいため、米国ではほとんど使用されていない。ヨーロッパではより一般的に処方されている。これらの薬には、代謝される糖の量を低下させることによって体重減少を引き起こす可能性はある。

ペプチド類似体

インスリン分泌の概要

注射可能なインクレチン模倣薬

インクレチンはインスリン分泌促進薬でもある。インクレチンの基準を満たす2つの主な候補分子は、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と胃抑制ペプチド（グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド、GIP）である。GLP-1もGIPもジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）という酵素によって速やかに不活性化される。

注射可能なグルカゴン様ペプチド類似体および作動薬

グルカゴン様ペプチド（GLP）作動薬は、膜のGLP受容体に結合する。その結果、膵β細胞からのインスリン分泌が増加する。内因性GLPの半減期はわずか数分であるため、GLPのアナログは実用的ではない。2019年現在、AACEは、SGLT2阻害薬とともにGLP-1作動薬をメトホルミンに次いで最も好ましい抗糖尿病薬として挙げている。特にリラグルチドは、2型糖尿病患者における主要な心血管有害事象のリスク軽減についてFDAの承認を受けていることから、心血管疾患を有する糖尿病患者における第一選択薬と考えられる。2011年のコクランでは、次のように報告されている。レビューでは、GLP-1作動薬はプラセボと比較してHbA1cを約1％低下させた。GLP-1作動薬はまた、ベータ細胞機能の改善を示すが、この効果は治療中止後は持続しない。研究期間が短かったため、このレビューでは長期的な陽性または陰性効果を評価することはできなかった。

  • エクセナチド（エクセンディン-4とも呼ばれ、バイエッタとして販売されている）は、2型糖尿病の治療薬として承認された最初のGLP-1作動薬である。エキセナチドはGLPのアナログではなく、むしろGLPアゴニストである。エキセナチドはGLPと53％しか相同性がなく、DPP-4による分解に対する抵抗性を高め、半減期を延長している。2011年のコクラン・レビューによると、エクセナチド2 mgは、インスリングラルギン、エクセナチド10 μg 1日2回、シタグリプチン、ピオグリタゾンと比較して、HbA1cを0.20%低下させた。エクセナチドはリラグルチドとともにグルカゴン様ペプチド類似物質よりも体重減少をもたらした。
  • リラグルチドは、ノボ ノルディスク社がビクトーザの商品名で開発した1日1回投与のヒト型類似薬（97％の相同性）である。同製品は2009年7月3日に欧州医薬品庁（EMEA）により、2010年1月25日に米国食品医薬品局（FDA）により承認された。2011年のコクラン・レビューでは、リラグルチド1.8 mgはインスリングラルギンと比較して0.24%、エキセナチド10 µg1日2回、シタグリプチン、ロシグリタゾンと比較して0.33%HbA1cを低下させることが示された。リラグルチドはエキセナチドとともに、グルカゴン様ペプチド類似物質よりも大きな体重減少をもたらした。
  • タスポグルチドは現在ホフマン・ラ・ロシュと第III相臨床試験中である。
  • リキシセナチド (Lyxumia) サノフィ・アベンティス社。
  • セマグルチド（オゼンピック）（経口剤はリベルサス）
  • デュラグルチド（トルリシティ）-週1回
  • アルビグルチド（タンゼウム）-週1回

これらの薬剤は胃の運動を低下させることもあり、一般的な副作用である吐き気の原因となる。

胃抑制ペプチドアナログ

ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤

詳細は「ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤」を参照

GLP-1アナログは体重減少をもたらし、胃腸の副作用がより多かったが、一般的にジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬は体重中立で、感染症や頭痛のリスクを増加させたが、両クラスとも他の抗糖尿病薬の代替となるようである。しかし、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬をスルホニル尿素薬と併用した場合、体重増加や低血糖が観察されている；長期的な健康状態や罹患率への影響はまだ不明である。

DPP-4阻害薬は、DPP-4による分解を阻害することにより、インクレチンGLP-1の血中濃度を上昇させる。

例としては以下のようなものがある：

DPP-4阻害薬はヘモグロビンA1C値を0.74％低下させ、他の抗糖尿病薬と同程度であった。

65歳以上の患者206例（ベースライン平均HgbA1c 7.8％）を対象とした1つのRCTにおいて、シタグリプチン50または100 mg/日のいずれかを投与した結果、HbA1cを0.7％低下させることが示された（両投与量を合わせた結果）。5 mg/日のサキサグリプチンを投与された65歳以上（平均ベースラインHbA1c 8％）の患者279人が登録された5つのRCTの合計結果は、HbA1cを0.73％低下させることが示された。65歳以上（平均ベースラインHbA1c 8.6％）の患者238人を対象とした5つのRCTを組み合わせた結果では、ビルダグリプチン100 mg/日の投与でHbA1cを1.2％低下させることが示された。また、アログリプチン（2013年にFDAにより承認）を含む6つのRCTを組み合わせたセットでは、65歳以上の患者455人において、12.5または25 mg/日を投与した場合、HbA1cを0.73％低下させることが示された。

注射用アミリン類似物質

アミリンアゴニスト類似体は、胃排出を遅らせ、グルカゴンを抑制する。これらは、インスリン分泌の刺激以外のすべてのインクレチン作用を有する。2007年現在、プラムリンタイドは臨床的に利用可能な唯一のアミリン類似物質である。インスリンと同様に皮下注射で投与される。プラムリンチドの最も頻度の高い重篤な副作用は吐き気であり、そのほとんどは治療開始時に起こり、徐々に軽減する。典型的なA1C値の低下は0.5-1.0％である。

SGLT2阻害剤

詳細は「Gliflozin/ja」を参照

SGLT2阻害薬は、腎臓のネフロンの腎尿細管に存在するナトリウム-グルコース結合トランスポーター2タンパク質をブロックし、グルコースの腎尿細管への再吸収、尿中へのグルコースの排泄を促進する。これにより、軽度の体重減少と、低血糖の危険性がほとんどない血糖値の軽度の低下が起こる。経口剤は単独でも、他の薬剤との併用でも入手可能である。GLP-1アゴニストとともに、最新の臨床診療ガイドラインによれば、メトホルミンのみでコントロールが最適でない2型糖尿病患者にとって、好ましい第2剤または第3剤と考えられている。GLP-1アゴニストのように）注射するのではなく、口から服用するため、注射嫌いの患者は、前者よりもこれらの薬剤を好むかもしれない。これらの薬剤は、心血管疾患、特に心不全を有する糖尿病患者の入院リスクを低下させることが示されているため、糖尿病患者の第一選択薬と考えられる。しかしながら、これらの薬剤はジェネリック医薬品として入手できないため、多くの患者にとってコスト面でその使用可能性が制限される可能性がある。さらに、このクラスの薬剤の有効性と安全性は患者の遺伝的変異に依存する可能性があるというエビデンスも増えてきている。

例えば、以下のようなものがある：

SGLT2阻害薬の副作用は、その作用機序に直接由来するものである；これらには以下のリスクの増加が含まれる： ケトアシドーシス、尿路感染症、カンジダ性外陰炎、低血糖症などである。

比較

以下の表は、一般的な抗糖尿病薬をクラス分けして比較したものである。この表で「よりリスクが低い」、「より利便性が高い」などと比較している場合は、表の他の薬剤との比較である。

抗糖尿病薬の比較
ドラッグクラス 作用機序 利点 欠点
スルホニル尿素 (glyburide/ja, glimepiride/ja, glipizide/ja) KATPチャネルを阻害することで、膵臓β細胞からのインスリン分泌を刺激する。
  • 安価
  • 作用発現が速い
  • 血圧には影響しない
  • 低比重リポ蛋白に対する有害な影響はない
  • メトホルミンよりも胃腸副作用のリスクが低い。
  • 便利な投薬
  • 平均2～5 kgの体重増加を引き起こす。
  • 低血糖のリスクを高める
  • グリブリドはグリメピリドやグリピジドに比べて低血糖のリスクをわずかに高める
メトホルミン 肝臓に作用して糖新生を抑制し、AMPKシグナルを増加させることでインスリン抵抗性を低下させる。
  • 体重減少を伴う
  • 他の抗糖尿病薬と比較して低血糖のリスクが低い。
  • 低密度リポ蛋白を減少させる。
  • トリグリセリドを減少させる。
  • 血圧には影響しない
  • 糖尿病患者の全死亡率を低下させる
  • 安価である
α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）。 多糖類を分解する酵素を阻害することにより、小腸での炭水化物の消化を抑制する。
  • スルホニル尿素と比較して低血糖のリスクがわずかに低い。
  • 緩やかな体重減少を伴う
  • トリグリセリドを減少させる
  • コレステロールに悪影響を与えない
  • 糖化ヘモグロビンを低下させる効果は他のほとんどの糖尿病薬より低い。
  • メトホルミンを除く他の糖尿病薬よりも消化器系副作用のリスクが高い。
  • 服用が不便である
Thiazolidinediones/ja (Pioglitazone/ja, Rosiglitazone/ja) 脂肪と筋肉中のPPAR-γを活性化することにより、インスリン抵抗性を軽減する。
  • 低血糖のリスクを低下させる。
  • 高密度リポ蛋白をわずかに増加させる可能性がある。
  • ロシグリタゾンはトリグリセリドを減少させる
  • 便利な投与方法
  • 心不全のリスクを高める。
  • 平均2～5 kgの体重増加を引き起こす。
  • 浮腫、貧血、骨折のリスクが高くなる。
  • 低比重リポ蛋白を増加させる。
  • ロシグリタゾンは、トリグリセリドの増加および心臓発作のリスク増加に関連している。
  • ピオグリタゾンは膀胱癌のリスク上昇に関連している。
  • 作用発現が遅い。
  • 肝毒性のモニタリングが必要である。
  • 高価である。
SGLT2 inhibitors/ja

ジェネリック医薬品

多くの抗糖尿病薬がジェネリック医薬品として入手可能である。これらには以下が含まれる：

ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬（オングリザ）、グリホジン系薬剤、インクレチン系薬剤、および各種配合剤にはジェネリック医薬品はない。シタグリプチンの特許が2022年7月に切れたため、シタグリプチンのジェネリック医薬品が発売された。これにより、シタグリプチンを用いた2型糖尿病の治療費は低下した。

代替医療

アーユルヴェーダ治療の効果は研究されているが、関連する研究や調査の方法論的欠陥のために、これらの治療の有効性に関する結論を出すことはできず、推奨するには証拠が不十分である。

さらに読む

  • Lebovitz, Harold E. (2004). Therapy For Diabetes Mellitus and Related Disorders (4th ed.). Alexandria, VA: American Diabetes Association. ISBN 978-1-58040-187-6.
  • Adams, Michael Ian; Holland, Norman Norwood (2003). Core Concepts in Pharmacology. Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall. ISBN 978-0-13-089329-1.
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