抗肥満薬

肥満症の治療薬として最も一般的に使用されているオルリスタット（ゼニカル）と、心血管への副作用のため発売中止となったシブトラミン（メリディア）である。

抗肥満薬または減量薬とは、過剰な体脂肪を減少させる、またはコントロールする薬理学的薬剤である。これらの医薬品は人体の基本的なプロセスの1つである体重調節を変化させる： 食欲減退およびその結果としてのエネルギー摂取量の減少、エネルギー消費量の増加、脂肪組織から除脂肪組織への栄養素の方向転換、またはカロリーの吸収の妨害である。

減量薬は20世紀初頭から開発されており、その多くは死亡例を含む副作用のために禁止または市場から撤退している。初期の薬剤の多くはアンフェタミンなどの覚せい剤であったが、2020年代初頭にはGLP-1受容体作動薬が減量薬として普及した。

リラグルチド、オルリスタット、セマグルチド、ティルゼパチドの各薬剤は、カロリーを抑えた食事と身体活動の増加との併用による体重管理薬として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されている。2022年現在、肥満手術ほど長期的な体重減少に有効であることが示されている薬剤はない。肥満に対する主な治療法は、依然として食事療法（健康的な食事とカロリー制限）と身体運動である。

作用機序

エネルギー摂取

• 5-HT_2C受容体作動薬は、脳の視床下部と呼ばれる部位にあるセロトニン受容体に作用して食欲を減退させる。ロルカセリン（ベルビック）は減量薬としてFDAに承認されたが、安全性に関する臨床試験でがんの発生が増加したため、市場から取り下げられた。
• カンナビノイド受容体拮抗薬が肥満治療のために開発されたのは、カンナビノイド作動薬（大麻の主薬理学的活性成分であるTHCなど）が食欲を増進させることに研究者が気づいたからである。しかし、リモナバントのようなこのクラスの薬物のいくつかは、精神衛生や自殺に関する懸念のために撤回されたり、開発が中止されたりした。より選択性の高い薬物-脳ではなく末梢組織のみに作用するものも開発中である-は、より少ない副作用でこの結果を達成できるかもしれない。
• ティルゼパチド、セマグルチド、リラグルチドなどのGLP-1アゴニストは、胃排出を遅らせ、食欲に対する神経学的な作用も有する。GLP-1アゴニストまたはGLP-1および/またはグルカゴンまたはGIP受容体の二重/三重アゴニストが、エネルギー摂取を減少させることによってのみ作用するのか、あるいはエネルギー消費も増加させるのかは不明である。
• セトメラノチドはメラノコルチン4受容体の作動薬であり、肥満を引き起こす特定のまれな遺伝的疾患を持つ人に使用される。効果は低く、一般的な肥満には承認されていない。
• 一部の減量薬は、神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンに作用して食欲を減退させる。

エネルギー消費

• β2アドレナリン受容体に作用するアドレナリン作動薬はエネルギー消費量を増加させる。クレンブテロールなどは減量のために医薬品の承認なしに使用されているが、心臓へのリスクのためにこの適応で承認を得たものはない。アンフェタミンの抗肥満作用は、脳に作用してエネルギー摂取を減らす以外に、β2アドレナリン受容体によっても媒介される。エフェドリン（およびエフェドラ製剤の有効成分でもある関連化合物）は、アドレナリン作動薬として直接的および間接的に作用することで効果を発揮する。
• 販売中止となった薬物2,4-ジニトロフェノールは、ミトコンドリアの効率を低下させることでエネルギー消費を増加させることで作用する（アンカップリング剤）。DNPのプロドラッグであるHU6は、減量と脂肪肝疾患の臨床試験でテストされている。
• 線維芽細胞増殖因子-21受容体作動薬やFGF-21活性を増加させる薬物は、肥満に関連した疾患のために研究されている。
• もう一つの初期の減量薬物である甲状腺ホルモンもエネルギー消費量を上昇させたが、心臓へのリスクやその他の副作用のために減量には使われなくなった。甲状腺ホルモン受容体βに作用する選択的サイロミメティック製剤は、甲状腺ホルモンの有益な熱発生作用の一部を、より少ない副作用で発揮できる可能性があるが、2023年現在承認を受けているものはない。

両方

• アミリン類似物質はエネルギー摂取を減少させ、消費を増加させることができ、レプチン類似物質と組み合わせることで相乗効果を得ることができる。二重アミリンおよびカルシトニン受容体作動薬である、カグリリンチド、セマグルチドとの併用は、臨床試験において体重減少を促進する上でセマグルチド単独よりも有効であった。
• グルカゴン受容体作動薬は、ヒトにおいてエネルギー摂取量を減少させ、エネルギー消費量を増加させる。これらは高血糖を引き起こす可能性があるため、GLP-1またはGIP受容体作動薬などの血糖降下薬物と併用することが推奨される。

その他のメカニズム

• 実験薬であるビマグルマブは、骨格筋のサイズを制限するミオスタチンの作用を阻害することによって作用する。この薬物は、肥満のヒトにおいて、脂肪量を減少させると同時に除脂肪体重を増加させる能力を示しており、過剰な脂肪に関連するリスクを減少させながらエネルギー消費を維持または増加させるので有益である。
• オルリスタット（ゼニカル）とセチリスタットは、腸内でトリグリセリドを分解する酵素である膵リパーゼを阻害することにより、腸内の脂肪吸収を減少させる。この酵素がないと、食事から摂取したトリグリセリドが吸収可能な遊離脂肪酸に加水分解されず、未消化のまま排泄される。頻繁な油性便通ステアトルレアはオルリスタット使用の可能な副作用である。もともとは処方箋によってのみ入手可能であったが、2007年2月にFDAによって店頭販売が承認された。2010年5月、米国食品医薬品局（FDA）はゼニカルのラベル改訂を承認し、この医薬品の使用で報告された重篤な肝障害のまれな症例に関する新たな安全性情報を盛り込んだ。2010年の第2相試験において、セチリスタットはオルリスタットよりも体重を有意に減少させ、忍容性も良好であった。
• SGLT2阻害薬は、1日に60–100 grams (2.1–3.5 oz)のグルコースを尿中に排出する。グルコースを毎日尿中に排出し、2型糖尿病患者において1.5–2 kilograms (3.3–4.4 lb)の緩やかで持続的な体重減少に関連する。この体重減少は、エネルギー摂取量の代償的増加のため、期待されるよりも少ないが、GLP-1受容体作動薬と併用すると相加的である。

歴史

減量の最初の試みは紀元2世紀のギリシャの医師エフェソスのソラヌスのものである。彼は下剤と瀉下薬の万能薬、温熱、マッサージ、運動を処方した。これは1000年以上もの間、治療の主流であり続けた。新しい治療法が登場し始めたのは1920年代から1930年代にかけてのことである。甲状腺機能低下症に対する有効性に基づいて、甲状腺ホルモンは甲状腺機能低下症の人々の肥満に対する人気のある治療法となった。効果はそれなりにあったが、副作用として動悸や睡眠困難などの甲状腺機能亢進症の症状が現れた。1933年に2,4-ジニトロフェノール（DNP）が登場した。これはミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の生物学的プロセスを連結することで作用し、ATPの代わりに熱を産生させる。過剰摂取は致命的な高熱症を引き起こし、DNP はまたいくつかのユーザーで白内障を引き起こした。1938年に食品、薬物、化粧品法の成立後、FDAは人間の消費のためのDNPを禁止した。

アンフェタミン（ベンゼドリンとして販売された）は、1930年代後半に減量のために普及した。アンフェタミンは主に食欲を抑制することで効果を発揮し、覚醒度の向上など他の有益な効果もあった。アンフェタミンの使用はその後数十年にわたって増加し、オベトロールを含め、「レインボーダイエットピル」体制に至った。これは、減量に役立つと考えられる複数の錠剤を組み合わせて、一日中服用するものであった。典型的なレジメンには、アンフェタミンなどの覚せい剤のほか、甲状腺ホルモン、利尿薬、ジギタリス、下剤、そしてしばしば覚せい剤の副作用を抑えるためのバルビツール酸塩が含まれていた。1967/1968年、ダイエットピルが原因とされる死亡事故が多発したため、上院の調査が行われ、市場に対する規制が徐々に強化された。1960年代後半に米国で虹ダイエット薬は禁止されたが、1980年代に南米やヨーロッパで再び登場した。1959年にはフェンテルミンが、1973年にはフェンフルラミンがFDAに認可されていた。1990年代初頭に2つの研究により、この薬物の併用はどちらか単独よりも効果的であることが判明した。フェンフェンは米国で流行し、1996年には1800万以上の処方があった。この併用は、服用者の最大30％に心臓弁膜症を引き起こす可能性があるという証拠が積み重なり、フェンフェンとデクスフェンフルラミンは1997年9月に市場から撤退した。 2020年代初頭には、セマグルチドやティルゼパチドのようなGLP-1受容体作動薬が、以前の薬物よりも効果が高いという理由で減量のために普及し、本来の適応症である2型糖尿病のためにこれらの医薬品を処方された患者の不足を引き起こした。

患者人口

米国食品医薬品局および欧州医薬品庁は、体格指数（BMI）が30以上、または体格指数が27以上で少なくとも1つの体重関連合併症を有する成人に対して減量医薬品を承認している。この患者集団は、抗肥満医薬品の使用を正当化するために、ベースラインの健康リスクが十分に高いと考えられている。

米国小児科学会は、これまで思春期の子どもへの減量医薬品の使用を支持していなかったが、2023年に新しいガイドラインを発表した。現在では、12歳以上の過体重の小児の一部に減量医薬品の使用を検討することを推奨している。欧州医薬品庁は、BMIが年齢に対して95パーセンタイルで、体重が少なくとも60 kilograms (130 lb)である12歳以上の小児に対してセマグルチドを承認している。しかしながら、GLP-1アゴニストはこのような集団では費用対効果が低い可能性がある。

医薬品

米国FDA承認済み

米国食品医薬品局（FDA）は、生活習慣を変えても十分な体重減少が得られない患者に対して、食事療法と運動療法の補助療法として抗肥満薬を承認している。米国では、セマグルチド（ウゴービ）が慢性的な体重管理のためにFDAから承認されている。FDAのガイドラインによれば、プラセボよりも統計的に有意に体重が減少し、6ヵ月間で体重の少なくとも5％が主に脂肪量から減少する場合に承認される。他のいくつかの処方減量医薬品は刺激剤であり、短期間の使用にのみ推奨されるため、数カ月から数年にわたり体重を減らす必要がある患者には有用性が限られる。2022年現在、たとえ代謝の健康状態を著しく改善するとしても、全体の体重が5％減少することなく脂肪量を減少させる薬物については、承認される道はない。

2022年現在、長期的な体重減少や健康状態の改善において、肥満手術の効果に匹敵する医薬品は発見されていない。

医薬品名	商品名	作用機序	現在のFDAステータス	プラセボ調整による体重減少率（最高用量試験）
Semaglutide/ja	ウゴービ	GLP-1受容体作動薬	体重管理（慢性）の承認	12%
Phentermine/topiramate/ja	キシミア	フェンテルミンは置換アンフェタミンであり、トピラマートは作用機序が不明である。	FDAは体重管理（短期）を承認したが、欧州医薬品庁は承認していない。	10% あるいは 8.25 kilograms (18.2 lb)
Naltrexone/bupropion/ja	コントレイブ		米国およびEUで体重管理（慢性）の承認を取得	5%
Liraglutide/ja	サクセンダ	GLP-1受容体作動薬	体重管理（慢性）の承認	4%
Gelesis100/ja	プレニティ	経口ヒドロゲル	FDAは体重管理（慢性）のために承認したが、米国消化器病学会はエビデンス不足のため、その使用を臨床試験に限定するよう勧告している。	2%
Orlistat/ja	ゼニカル	吸収阻害剤	体重管理（慢性）の承認	3 kilograms (6.6 lb); %は提供されていない
Phentermine/ja		Substituted amphetamine/ja	体重管理に承認（短期）	5 kilograms (11 lb)
Methamphetamine/ja	デソキシン	Substituted amphetamine/ja	体重管理に承認（短期）
Tirzepatide/ja	ゼップバウンド	デュアルGLP-1受容体作動薬とGIP作動薬	FDAは体重管理（慢性）の適応で承認、EMAは体重減少の適応で承認申請中である	10.91 kilograms (24.1 lb)

撤退

医薬品名	商品名	作用機序	現在のFDAステータス	プラセボ調整による体重減少率（最高用量試験）
Lorcaserin/ja	ベルヴィーク	5-HT2C receptor/ja作動薬	安全上の理由により中止	6.25 %
Sibutramine/ja	メリディア	Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor/ja	心血管系リスクにより中止	19.7 %
Rimonabant/ja	アコンプリア、ジンブトリ	Cannabinoid receptor antagonist/ja	安全上の理由により中止	2.6 to 6.3 kilograms (5.7 to 13.9 lb)
Fenfluramine/ja		Serotonin releasing agent/ja	安全上の理由により中止	-
Fenfluramine/phentermine/ja (フェンフェン)	ポンディミン		安全上の理由により中止	13.9 %
Dexfenfluramine/ja	リダックス	Serotonin releasing agent/ja	安全上の理由により中止	3.5 kilograms (7.7 lb)
2,4-Dinitrophenol/ja		Uncoupling agent/ja	安全上の理由により中止	17.1 pounds (7.8 kg) 患者1人当たり平均（非対照試験）
Ephedrine/ja		Adrenergic agonist/ja	喘息の治療薬として承認されている。	メタアナリシスにおける1.9 kilograms (4.2 lb)の平均値（全用量）
ECA stack/ja		エフェドリンとカフェインの組み合わせで、アスピリンを加えることもある。		4–6 kilograms (8.8–13.2 lb)前後
エフェドラ	栄養補助食品として販売されている植物エキス。	アドレナリン作動薬であるエフェドリンを含む。	安全上の理由から2004年に禁止された	0.9 kilograms (2.0 lb)/月がプラセボより多い。
Amphetamine salts/ja	Obetrol/ja		アデロールは後にADHDとナルコレプシーの治療薬として承認され、現在もそれらの目的で使用されている。
Phenylpropanolamine/ja	市販医薬品の成分だった		2005年に血栓性脳卒中のリスクがあるとして回収された。	1.5 kilograms (3.3 lb)

未承認

医薬品名	商品名	作用機序	現在のFDAステータス	プラセボ調整による体重減少率（最高用量試験）
Retatrutide/ja		GLP-1, GIP, glucagon receptor/jaトリプルアゴニスト	臨床試験中	第II相試験では24％であった
Exenatide/ja	バイエッタ	GLP-1受容体作動薬	2型糖尿病治療薬として承認されている	2.5 kilograms (5.5 lb)
Cetilistat/ja		吸収阻害剤	未承認	1.5 kilograms (3.3 lb)
Tesofensine/ja (NS2330)		Serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor/ja	未承認	10.6%
メトホルミン	グルコファージ	不明	2型糖尿病治療薬として承認されている	5.6%
Cagrilintide/ja		Dual amylin and calcitonin receptor agonist/ja (DACRA)	未承認	7.8%
Cagrilintide/semaglutide/ja	カグリセマ	DACRA/GLP-1作動薬配合剤	未承認	32週後に15.4%

安全性と副作用

抗肥満薬のなかには、重篤な、場合によっては致死的な副作用をもたらすものもあり、フェンフェンはその有名な例である。フェンフェンはFDAを通じて、心エコー異常、心臓弁障害、まれな弁膜症などを引き起こすことが報告された。1964年から2009年の間に市場から撤退した25の抗肥満薬のうち、23は脳内の化学物質神経伝達物質の機能を変化させることによって作用した。これらの薬剤の最も一般的な副作用は、精神障害、心臓の副作用、および薬物乱用または薬物依存であった。死亡は7つの製品に関連していた。エフェドラは、血圧を上昇させ、脳卒中や死につながる可能性があるという懸念から、2004年に米国市場から削除された。

外部リンク

• Media related to Anti-obesity medication at Wikimedia Commons
• 過体重・肥満治療のための処方薬 米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所