カルシウム拮抗剤

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Calcium channel blocker/ja
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ジヒドロビリジン系
一般名 先発名 日本 創薬/開発 備考
Amlodipine/ja ノルバスク(Norvasc) (PI) (IF) 販売 Pfizer
Aranidipine/ja サプレスタ(Sapresta) (PI) (IF) 終了 マルコ製薬
大鵬薬品
Azelnidipine/ja カルブロック(Calblock) (PI) (IF) 販売 三共
Barnidipine/ja ヒポカ(Hypoca) (PI) (IF) 販売 山之内製薬
Benidipine/ja コニール(Coniel) (PI) (IF) 販売 協和キリン
Cilnidipine/ja アテレック(Atelec) (PI) (IF) 販売 富士レビオ
味の素
Efonidipine/ja ランデル(Landel) (PI) (IF) 販売 日産化学
Felodipine/ja スプレンジール(Splendil) (PI) (IF) 販売 Astra AB
Manidipine/ja カルスロット(Calslot) (PI) (IF) 販売 武田薬品工業
Nicardipine/ja ペルジピン(Perdipine) (PI) (IF) 販売 山之内製薬
ニフェジピン アダラート(Adalat) (PI) (IF) 販売 Bayer
Nilvadipine/ja ニバジール(Nivadil) (PI) (IF) 販売 藤沢薬品
Nitrendipine/ja バイロテンシン(Baylotensin) (PI) (IF) 販売 Bayer
非ジヒドロビリジン系
一般名 先発名 日本 創薬/開発 備考
Verapamil/ja ワソラン(Vasolan) (PI) (IF) 販売 Knoll AG(独) フェネチルアミン系。
適応:頻脈性不整脈、狭心症、心筋梗塞
Diltiazem/ja ヘルベッサー(Herbesser) (PI) (IF) 販売 田辺製薬 ベンゾチアゼピン系。持効製剤のRと注射剤もあり
配合剤
配合薬 一般名 先発名 日本 創薬/開発 備考
スタチン アムロジピン・アトルバスタチン カデュエット(Caduet) (PI) (iF) 販売 Phizer
Other languages:
医薬品 > 降圧薬 > Calcium channel blocker/ja
CA拮抗剤
Drug class
Class identifiers
Usehypertension/ja, 不整脈, cluster headache/ja
ATC codeC08
External links
MeSHD002121
Legal status

カルシウム拮抗剤(Calcium channel blockers, CCB)、カルシウムチャネル拮抗薬(calcium channel antagonists)、カルシウム拮抗薬(calcium antagonists)は、カルシウムチャネルを介したカルシウム(Ca2+
)の移動を阻害する医薬品群である。 カルシウム拮抗薬は降圧薬、すなわち高血圧患者の血圧を低下させる医薬品として使用される。CCBは、高齢者における収縮期血圧上昇の一般的な原因の一つである大血管硬化に対して特に有効である。カルシウム拮抗薬はまた、心拍数の変化（特に心房細動）、末梢および脳血管攣縮の予防、狭心症による胸痛の軽減にも頻繁に使用される。

N型、L型、T型の電位依存性カルシウムチャネルは、ヒトの副腎糸球体座に存在し、CCBは副腎皮質細胞におけるアルドステロンの生合成に直接影響を与えることができ、その結果、これらの薬剤による高血圧の臨床治療に影響を与える。

CCBは、脳卒中に伴う心血管系死亡率を低下させるという点ではβ遮断薬よりもわずかに有効であるが、より多くの副作用を伴うことが示されている。しかし，潜在的な重大リスクは主に短時間作用型のCCBに関連することがわかった。

クラス

ジヒドロピリジン(Dihydrophyridine)系

ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ジピン系）の一般的な化学構造

ジヒドロピリジン（DHP）系カルシウム拮抗薬は、ジヒドロピリジン分子から誘導され、しばしば全身血管抵抗と動脈圧を低下させるために使用される。狭心症の治療に使用される場合、血管拡張と低血圧が反射性頻脈を引き起こすことがあり、その結果、心筋の酸素要求量が増加するため、虚血症状を有する患者にとって有害となることがある。ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は腎症患者の蛋白尿を悪化させることがある。

このCCBクラスは"-dipine"という接尾辞で容易に識別できる。

非ジヒドロピリジン系

フェニルアルキルアミン(Phenylalkylamine)

ベラパミルの骨格式

フェニルアルキルアミン系カルシウム拮抗薬は、比較的心筋に選択的に作用し、心筋の酸素需要を低下させ、冠血管攣縮を逆転させるため、狭心症の治療によく用いられる。ジヒドロピリジン系薬剤に比べ血管拡張作用が少ないため、反射性頻脈を引き起こすことが少なく、頻脈が心臓の酸素必要量の最も大きな要因となりうる狭心症の治療には魅力的である。したがって、フェニルアルキルアミン系薬剤では血管拡張は最小限であり、主な作用機序は陰性強心作用を引き起こすことである。フェニルアルキルアミンは細胞内側からカルシウムチャネルにアクセスすると考えられているが、その証拠はややまちまちである。

ベンゾチアゼピン(Benzothiazepine)

ジルチアゼムの構造式

ベンゾチアゼピン系カルシウム拮抗薬はベンゾチアゼピンクラスに属し、血管カルシウムチャネルに対する選択性においてフェニルアルキルアミンとジヒドロピリジンの中間的なクラスである。心臓抑制作用と血管拡張作用を併せ持つベンゾチアゼピン系化合物は、ジヒドロピリジン系化合物と同程度の反射的心臓刺激を起こすことなく、動脈圧を低下させることができる。

  • ジルチアゼム（カルディゼム）（片頭痛の予防にも実験的に使用されている）

非選択性

上記の薬剤のほとんどは比較的選択的であるが、非選択的とされる薬剤もある。これらには、ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン（BBBクロス）、フルスピリレン（BBBクロス）、フェンジリンなどがある。

その他

ガバペンチンやプレガバリンなどのガバペンチノイドは、α2δサブユニット含有電位依存性カルシウムチャネルの選択的遮断薬である。主にてんかんや神経因性疼痛の治療に用いられる。

オメガ・コノトキシン由来のペプチド化合物であるジコノタイドは、選択的N型カルシウムチャネル遮断薬であり、モルヒネの約1,000倍に相当する強力な鎮痛作用を有する。髄腔内注入ポンプを用いて髄腔内（脳脊髄液に直接）投与する必要がある。

マグネシウムのような天然に存在する化合物や元素も、経口投与するとカルシウム拮抗薬として作用することが示されている。

副作用

これらの薬物の副作用には以下のようなものがあるが、これらに限定されるものではない：

毒性

詳細は「Calcium channel blocker toxicity/ja」を参照
CCB毒性に使用される脂質乳剤

軽度のCCB毒性は支持療法で治療する。ノンジヒドロピリジン系CCBは重篤な毒性を引き起こす可能性があり、特に徐放性薬剤では早期の除染が不可欠である。重篤な過量投与に対しては、通常、バイタルサインの綿密なモニタリング、血圧支持のための血管抑制薬および点滴の追加が治療に含まれる。グルコン酸カルシウム（中心静脈ラインがある場合は塩化カルシウム）およびアトロピンの静脈内投与が第一選択の治療法である。過剰摂取の時間がわかっており、摂取後2時間以内に来院した場合は、活性炭、胃洗浄およびポリエチレングリコールを用いて腸内を汚染除去することができる。徐放性製剤を使用する場合は、摂取後8時間以内まで腸内汚染の除去に努めることができる。

高インスリン血症-高血糖療法は、実行可能な治療法として浮上してきた。その機序は不明であるが、インスリンの増加により末梢組織からグルコースが動員され、心臓の代替燃料源となる可能性がある（心臓は主に脂肪酸の酸化に依存している）。重症例では脂質乳化療法による理論的治療が検討されているが、まだ標準治療にはなっていない。

ベラパミルとβ遮断薬を併用する場合は、重篤な徐脈のリスクがあるため注意が必要である。不成功の場合は、心室ペーシングを使用すべきである。

非医薬品のカルシウム拮抗薬

エタノール

エタノールは電位依存性カルシウムチャネルを阻害する

研究によると、エタノールはL型カルシウムチャネルの阻害に関与している。ある研究では、L型カルシウムチャネルへのエタノール結合の性質が、ヒル係数が1前後の一次速度論に従っていることを示している。これは、エタノールがチャネルに独立して結合し、非協力的結合を表現していることを示している。初期の研究では、カルシウムと二次メッセンジャー系によるバソプレシンの放出の間に関連があることが示された。バソプレシンレベルはアルコール摂取後に低下する。アルコール摂取によるバソプレシンレベルの低下は、エタノールが電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）に対するアンタゴニストとして作用することと関連している。Treistmanらによってアプライシアで行われた研究では、エタノールによるVGCCの阻害が確認されている。アプライシア神経細胞で電圧クランプ記録が行われた。VGCCを単離し、エタノールを処理剤としてパッチクランプ法を用いてカルシウム電流を記録した。30mVの電圧クランプで、濃度を変えて（0、10、25、50、100mM）記録を繰り返した。その結果、カルシウム電流はエタノールの濃度が高くなるにつれて減少した。同様の結果は、ラットの単離神経末端からのシングルチャンネルレコーディングにおいても、エタノールが実際にVGCCをブロックすることを示している。

2006年に桂らがマウスの大脳皮質神経細胞を用いて行った研究では、長期間のエタノール暴露の影響が示されている。神経細胞はin vitroで50mMのエタノール濃度に3日間曝露された。ウェスタンブロットとタンパク質分析を行い、VGCCサブユニットの相対発現量を測定した。α1C、α1D、α2/δ1サブユニットはエタノール持続暴露後に発現の増加を示した。しかし、β4サブユニットは減少を示した。さらに、α1A、α1B、α1Fサブユニットの相対発現量に変化はなかった。このように、持続的なエタノール曝露は、ニューロンにおけるエタノール依存の発症に関与している可能性がある。

Malyszらによって行われた他の実験では、モルモットの十字筋平滑筋細胞の電位依存性カルシウムチャネルに対するエタノールの影響が調べられている。穿孔パッチクランプ法を用い、細胞内液はピペット内に、細胞外液は0.3％vol/vol（約50-mM）のエタノールを加えた浴槽に入れた。エタノールはDSM細胞のCa2+
電流を減少させ、筋弛緩を誘導した。エタノールはVGCCを阻害し、アルコールによる膀胱の弛緩に関与している。

クモ毒に含まれるアガトキシン

砂漠草のクモ、アゲレノプシス・アペルタの研究から、毒に含まれるアガトキシンIVAとIVBがカルシウムチャネルを選択的にブロックすることが明らかになった。これらのアガトキシンは他の種のクモにも見られる。デザートグラス・クモが昆虫に咬まれると急速に麻痺が起こるが、人間に咬まれても医薬品として重要視されることはない。

作用機序

細胞膜に埋め込まれたカルシウムチャネル

体内の組織では、細胞外のカルシウムイオン(Ca2+
)の濃度は細胞内の濃度の約1万倍である。いくつかの細胞の膜にはカルシウム・チャネルが埋め込まれている。これらの細胞があるシグナルを受けると、チャネルが開き、カルシウムが細胞内に流れ込む。その結果生じる細胞内カルシウムの増加は、細胞の種類によって異なる影響を及ぼす。カルシウムチャネル遮断薬は、これらのチャネルの開口を阻止または減少させることにより、これらの影響を軽減する。

カルシウムチャネルにはいくつかの種類があり、遮断薬にも多くのクラスがあるが、ほとんどすべてのカルシウムチャネルはL型電位依存性カルシウムチャネルを優先的または排他的に遮断する。

電位依存性カルシウムチャネルは、骨格筋、平滑筋、心筋の興奮-収縮カップリング、および副腎皮質の内分泌細胞におけるアルドステロンおよびコルチゾールの分泌調節に関与している。心臓では、ペースメーカー信号の伝導にも関与している。医薬品として使用されるCCBには主に4つの作用がある：

  • 血管平滑筋に作用して、動脈の収縮を抑え、血管径を増大させる。これは血管拡張と呼ばれる現象である（CCBは静脈平滑筋には作用しない）。
  • 心臓の筋肉（心筋）に作用することで、心臓の収縮力を低下させる。
  • 心臓内の電気活動の伝導を遅くすることで、心臓の拍動を遅くする。
  • 副腎皮質細胞のカルシウムシグナルを遮断することで、アルドステロンの産生を直接減少させ、血圧の低下につながる。

血圧は心拍出量および末梢抵抗と密接にフィードバックしているため、血圧が比較的低いと、心臓の後負荷が減少する。このため、心臓が大動脈に血液を送り出すために働かなければならない負荷が減少し、心臓が必要とする酸素の量もそれに応じて減少する。これは狭心症などの虚血性心疾患の症状を改善するのに役立つ。

ヒト副腎皮質におけるL型カルシウムチャネルCav1.3（CACNA1D）の免疫組織化学的解析： 糸球体座に顕著な免疫反応性が検出された。図では 図中：ZG＝糸球体座、ZF＝筋層、AC＝副腎被膜。免疫組織化学は公表されている方法に従って行った。

心筋の収縮力を低下させることは、カルシウム拮抗薬の陰性強心作用として知られている。

心臓の活動電位のプラトー期（心臓活動電位参照）にカルシウムチャネルを遮断することにより、心臓内の電気活動の伝導を遅くすると、負のクロノトロピック効果、すなわち心拍数が低下する。これは、心ブロックの可能性を増大させる。CCBの負のクロノトロピック作用は、心房細動や粗動の患者において、心拍数のコントロールが一般的な目標である場合によく用いられる薬物である。負のクロノトロピーは、心拍数の低下は心臓の酸素要求量の低下を意味するため、様々な疾患の治療において有益である。心拍数の増加は "心臓の仕事"を著しく増加させ、狭心症の症状を引き起こす。

ジヒドロピリジン系CCBは主に動脈血管平滑筋に作用し、血管拡張を起こすことで血圧を低下させる。フェニルアルキルアミン系のCCBは主に心臓の細胞に作用し、陰性強心作用と陰性クロノトロピック作用を示す。ベンゾチアゼピンクラスのCCBは他の2つのクラスの作用を併せ持つ。

陰性強心作用のため、心筋症の患者では、非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の使用は避けるべきである（または慎重に使用すべきである）。

β遮断薬とは異なり、カルシウム拮抗薬は交感神経系からの入力に対する心臓の反応性を低下させない。瞬間的な血圧調節は交感神経系によって（圧受容体反射を介して）行われるため、カルシウム拮抗薬はβ遮断薬よりも効果的に血圧を維持することができる。しかし、ジヒドロピリジン系CCBは血圧を低下させるため、圧受容体反射が反射的に交感神経活動を亢進させ、心拍数と収縮力を増加させることが多い。

イオン性カルシウムは神経系においてマグネシウムイオンと拮抗する。このため、塩化マグネシウム、乳酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムなどの生物学的に利用可能なマグネシウムのサプリメントは、カルシウムチャネル遮断の効果を増大または増強させる可能性がある。

N型カルシウムチャネルは神経細胞に存在し、シナプスでの神経伝達物質の放出に関与している。ジコノチドはこれらのカルシウムチャネルを選択的に遮断し、鎮痛薬として作用する。

歴史

カルシウム拮抗薬は1964年にドイツの薬理学者アルブレヒト・フレッケンシュタインの研究室で初めて同定され、1960年代に広く使用されるようになった。

外部リンク

  • Calcium+Channel+Blockers at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
  • "Official Adalat (Nifedipine) site". Bayer. Archived from the original on 2008-04-08. Retrieved 2021-06-18.
  • Video – Calcium Channel Blockers
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