SGLT2 inhibitor/ja: Difference between revisions
SGLT2 inhibitor/ja
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グリフロジンの合成には一般的に3つのステップがある。最初のステップはアリール置換基の構築であり、次のステップは糖へのアリール部分の導入またはアリール置換基のグルコシル化であり、最後のステップは糖のアリール化アノマー中心の脱保護と修飾である。 | グリフロジンの合成には一般的に3つのステップがある。最初のステップはアリール置換基の構築であり、次のステップは糖へのアリール部分の導入またはアリール置換基のグルコシル化であり、最後のステップは糖のアリール化アノマー中心の脱保護と修飾である。 | ||
[[Phlorizin/ja|フロリジン]]は最初のタイプのグリフロジンで、SGLT2/SGLT1に対して非選択的であった。これはd-グルコースと芳香族ケトンからなる天然のO-アリール配糖体である。しかし、フロリジンは非常に不安定であり、小腸内のグルコシダーゼによって速やかに分解されるため、糖尿病治療のための経口投与医薬品としては使用できない。この不安定性の問題を克服するために、構造的な改良がなされてきた。C-グルコシドはO-グルコシド誘導体（C-O-C結合の代わりにC-C結合）よりも小腸で安定であるためである。 | |||
[[Phlorizin]] | [[File:Phlorhizin.svg|thumb|フロリジン]] | ||
[[File:Phlorhizin.svg|thumb| | |||
ダパグリフロジンの糖類似体において、β-C系列はα-C系列よりも活性が高いため、阻害活性のためにはβ-配座がC-1であることが重要である。ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、化学構造中に[[chlorine/ja|塩素]]（Cl）原子を含む。Clは[[halogen/ja|ハロゲン]]であり、高い[[electronegativity/ja|電気陰性度]]を持っている。この電気陰性度は結合から電子を引き離すため、代謝を低下させる。Cl原子はまた、医薬品のIC50値を低下させるので、医薬品はより優れた活性を持つ。炭素-フッ素結合（C-F）も非常に低い[[electron density/ja|電子密度]]を持っている。 | |||
[[File:Dapagliflozin structure.svg|thumb|Dapagliflozin]] | [[File:Dapagliflozin structure.svg|thumb|Dapagliflozin]] | ||
[[File:Empagliflozin.svg|thumb| | [[File:Empagliflozin.svg|thumb|エンパグリフロジン]] | ||
例えば、カナグリフロジンの化学構造において、フッ素原子が芳香環に結合している場合、その化合物はより安定し、代謝が低下する。 | |||
エンパグリフロジンにはテトラヒドロフラン環があるが、カナグリフロジンやダパグリフロジンにはない。 | |||
[[File:Canagliflozin.svg|thumb|カナグリフロジン]] | |||
[[File:Canagliflozin.svg|thumb| | |||
グリフロジンの開発において、遠位環は芳香環の代わりにチオフェン環を含んでいた。しかし、市販されているグリフロジンの最終的な化学構造には、このチオフェン環は含まれていない。 | |||
==歴史== | |||
{{Anchor|History}} | |||
{{Main|Discovery and development of gliflozins}} | {{Main/ja|Discovery and development of gliflozins/ja}} | ||
== 研究 == | |||
{{Anchor|Research}} | |||
SGLT2阻害薬は循環[[ketone/ja|ケトン体]]濃度を上昇させる。SGLT2阻害薬の[[Cardioprotection/ja|心臓保護]]作用はケトン体濃度の上昇に起因している。 | |||
グリフロジンは、試験管、前臨床試験および臨床試験において、心臓、肝臓、腎臓の保護作用、抗高脂血症作用、抗[[Atherosclerosis/ja|動脈硬化]]作用、抗[[obesity/ja|肥満]]作用、抗[[Neoplasm/ja|腫瘍]]作用などを示すとされている。 | |||
このクラスの多能性作用は、ナトリウム利尿、血液濃縮、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の不活性化、ケトン体形成、エネルギー[[homeostasis/ja|恒常性]]の変化、[[glycosuria/ja|糖尿]]、[[lipolysis/ja|脂肪分解]]、[[Anti-inflammatory/ja|抗炎症]]、[[Antioxidant/ja|抗酸化]]などの様々な薬力学的作用に起因している。 | |||
SGLT2阻害薬は、[[:en:NAFLD|NAFLD]]と2型糖尿病の患者を対象とした臨床試験において、また2型糖尿病でない患者を対象とした臨床試験において、肝機能に対する有益な効果を示している。 | |||
==外部リンク== | |||
* {{cite web | title=FDA revises label of diabetes drug canagliflozin | website=U.S. Food and Drug Administration | date=15 January 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-label-diabetes-drug-canagliflozin-invokana-invokamet }} | * {{cite web | title=FDA revises label of diabetes drug canagliflozin | website=U.S. Food and Drug Administration | date=15 January 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-label-diabetes-drug-canagliflozin-invokana-invokamet }} | ||
* {{cite web | title=FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) | website=U.S. Food and Drug Administration | date=18 May 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine }} | * {{cite web | title=FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) | website=U.S. Food and Drug Administration | date=18 May 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine }} | ||
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* {{cite web | title=Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function | website=U.S. Food and Drug Administration | date=14 November 2017 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain }} | * {{cite web | title=Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function | website=U.S. Food and Drug Administration | date=14 November 2017 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain }} | ||
* {{cite web | title=Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes | website=U.S. Food and Drug Administration | date=7 September 2018 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes }} | * {{cite web | title=Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes | website=U.S. Food and Drug Administration | date=7 September 2018 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes }} | ||
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{{Sodium-glucose transporter modulators}} | |||
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[[Category:SGLT2 inhibitors| ]] | [[Category:SGLT2 inhibitors| ]] | ||
[[Category:Anti-diabetic drugs]] | [[Category:Anti-diabetic drugs]] | ||