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SGLT2 inhibitor/ja: Difference between revisions

SGLT2 inhibitor/ja
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他の[[Hyperglycemia/ja|抗高血糖]][[diabetes medication/ja|糖尿病医薬品]]とは対照的に、SGLT2阻害薬は[[gluconeogenesis/ja|糖新生]]および[[ketogenesis/ja|ケト新生]]を抑制するのではなく、むしろ亢進させる。SGLT2阻害薬は[[sirtuin 1/ja|サーチュイン1]]（ひいては[[PPARGC1A/ja|PGC-1α]]と[[FGF21/ja|FGF21]]）を活性化するため、[[diabetes/ja|糖尿病]]の治療に用いられる他の医薬品よりも[[Cardioprotection/ja|心臓保護]]効果が高い。
他の[[Hyperglycemia/ja|抗高血糖]][[diabetes medication/ja|糖尿病医薬品]]とは対照的に、SGLT2阻害薬は[[gluconeogenesis/ja|糖新生]]および[[ketogenesis/ja|ケト新生]]を抑制するのではなく、むしろ亢進させる。SGLT2阻害薬は[[sirtuin 1/ja|サーチュイン1]]（ひいては[[PPARGC1A/ja|PGC-1α]]と[[FGF21/ja|FGF21]]）を活性化するため、[[diabetes/ja|糖尿病]]の治療に用いられる他の医薬品よりも[[Cardioprotection/ja|心臓保護]]効果が高い。


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 構造活性相関 ==
== Structure-activity relationship ==
{{Anchor|Structure-activity relationship}}
The [[structure-activity relationship]] (SAR) of gliflozins is not fully understood.
グリフロジンの[[structure-activity relationship/ja|構造活性相関]]（SAR）は完全には解明されていない。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
最も一般的なグリフロジンはダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンである。構造の違いは比較的小さい。一般的な構造には、β位の[[anomeric/ja|アノマー]]炭素に[[aromatic/ja|芳香族]]基を持つグルコース糖が含まれる。グルコース糖部分とβ-異性体のアリール置換基に加えて、アリール基は[[diphenylmethane/ja|ジアリールメチレン]]構造からなる。
The most common gliflozins are dapagliflozin, empagliflozin and canagliflozin. The differences in the structures is relatively small. The general structure includes a glucose sugar with an [[aromatic]] group in the β-position at the [[anomeric]] carbon. In addition to the glucose sugar moiety and the β-isomeric aryl substituent the aryl group is composed of a [[diphenylmethane|diarylmethylene]] structure.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グリフロジンの合成には一般的に3つのステップがある。最初のステップはアリール置換基の構築であり、次のステップは糖へのアリール部分の導入またはアリール置換基のグルコシル化であり、最後のステップは糖のアリール化アノマー中心の脱保護と修飾である。
The synthesis of Gliflozins involves three general steps. The first one is the construction of the aryl substituent, the next one is the introduction of the aryl moiety onto the sugar or glucosylation of the aryl substituent and the last one the deprotection and modification of the arylated anomeric center of the sugar.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Phlorizin/ja|フロリジン]]は最初のタイプのグリフロジンで、SGLT2/SGLT1に対して非選択的であった。これはd-グルコースと芳香族ケトンからなる天然のO-アリール配糖体である。しかし、フロリジンは非常に不安定であり、小腸内のグルコシダーゼによって速やかに分解されるため、糖尿病治療のための経口投与医薬品としては使用できない。この不安定性の問題を克服するために、構造的な改良がなされてきた。C-グルコシドはO-グルコシド誘導体（C-O-C結合の代わりにC-C結合）よりも小腸で安定であるためである。
[[Phlorizin]] was the first type of gliflozin and it was non-selective against SGLT2/SGLT1. It is a natural O-aryl glycoside composed of a d-glucose and an aromatic ketone. However Phlorizin is very unstable, it is rapidly degraded by glucosidases in the small intestines, so it can not be used as an oral administration medication to treat diabetes. Structural modifications have been made to overcome this instability problem. The most efficient way was to conjugate aryl moiety with glucose moiety since C-glucosides are more stable in the small intestines than O-glucoside derivatives (C-C bond instead of C-O-C bond).
[[File:Phlorhizin.svg|thumb|フロリジン]]
[[File:Phlorhizin.svg|thumb|Phlorizin]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ダパグリフロジンの糖類似体において、β-C系列はα-C系列よりも活性が高いため、阻害活性のためにはβ-配座がC-1であることが重要である。ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、化学構造中に[[chlorine/ja|塩素]]（Cl）原子を含む。Clは[[halogen/ja|ハロゲン]]であり、高い[[electronegativity/ja|電気陰性度]]を持っている。この電気陰性度は結合から電子を引き離すため、代謝を低下させる。Cl原子はまた、医薬品のIC50値を低下させるので、医薬品はより優れた活性を持つ。炭素-フッ素結合（C-F）も非常に低い[[electron density/ja|電子密度]]を持っている。
In the sugar analogues of dapagliflozin, the β-C series are more active than α-C series so it is critical that the β-configuration is at C-1 for the inhibitory activity. Both dapagliflozin and empagliflozin contain a [[chlorine]] (Cl) atom in their chemical structure. Cl is a [[halogen]] and it has a high [[electronegativity]]. This electronegativity withdraws electrons off the bonds and therefore it reduces the metabolism. The Cl atom also reduces the IC50 value of the medication so the medication has better activity. The carbon-fluorine bond (C-F) has also has a very low [[electron density]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[File:Dapagliflozin structure.svg|thumb|Dapagliflozin]]
[[File:Dapagliflozin structure.svg|thumb|Dapagliflozin]]
[[File:Empagliflozin.svg|thumb|Empagliflozin]]
[[File:Empagliflozin.svg|thumb|エンパグリフロジン]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
例えば、カナグリフロジンの化学構造において、フッ素原子が芳香環に結合している場合、その化合物はより安定し、代謝が低下する。
For example, in the chemical structure of canagliflozin a fluorine atom is connected to an aromatic ring then the compound is more stable and the metabolism of the compound is reduced.
エンパグリフロジンにはテトラヒドロフラン環があるが、カナグリフロジンやダパグリフロジンにはない。
Empagliflozin contains a tetrahydrofuran ring but not canagliflozin nor dapagliflozin.
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[[File:Canagliflozin.svg|thumb|カナグリフロジン]]
[[File:Canagliflozin.svg|thumb|Canagliflozin]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グリフロジンの開発において、遠位環は芳香環の代わりにチオフェン環を含んでいた。しかし、市販されているグリフロジンの最終的な化学構造には、このチオフェン環は含まれていない。
In the development of gliflozins the distal ring contains a thiophene ring instead of an aromatic ring. However the final chemical structures of the marketing gliflozins does not contain this thiophene ring.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==歴史==
==History==
{{Anchor|History}}
{{Main|Discovery and development of gliflozins}}
{{Main/ja|Discovery and development of gliflozins/ja}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 研究 ==
== Research ==
{{Anchor|Research}}
SGLT2 inhibitors increase circulating [[ketone]] body concentrations. The [[Cardioprotection|cardioprotective]] effects of SGLT2 inhibitors have been attributed to the elevated ketone levels.
SGLT2阻害薬は循環[[ketone/ja|ケトン体]]濃度を上昇させる。SGLT2阻害薬の[[Cardioprotection/ja|心臓保護]]作用はケトン体濃度の上昇に起因している。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グリフロジンは、試験管、前臨床試験および臨床試験において、心臓、肝臓、腎臓の保護作用、抗高脂血症作用、抗[[Atherosclerosis/ja|動脈硬化]]作用、抗[[obesity/ja|肥満]]作用、抗[[Neoplasm/ja|腫瘍]]作用などを示すとされている。
Gliflozins have been posited to exhibit protective effects on the heart, liver, kidneys, anti‐hyperlipidemic, anti‐[[Atherosclerosis|atherosclerotic]], anti‐[[obesity]], anti‐[[Neoplasm|neoplastic effects]] in ''in vitro'', pre‐clinical, and clinical studies. Pleiotropic effects of this class have been attributed to a variety of its pharmacodynamic actions such as natriuresis, hemoconcentration, deactivation of renin-angiotensin-aldosterone system, ketone body formation, alterations in energy [[homeostasis]], [[glycosuria]], [[lipolysis]], [[Anti-inflammatory|anti‐inflammatory]], and [[Antioxidant|antioxidative]] actions.
このクラスの多能性作用は、ナトリウム利尿、血液濃縮、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の不活性化、ケトン体形成、エネルギー[[homeostasis/ja|恒常性]]の変化、[[glycosuria/ja|糖尿]]、[[lipolysis/ja|脂肪分解]]、[[Anti-inflammatory/ja|抗炎症]]、[[Antioxidant/ja|抗酸化]]などの様々な薬力学的作用に起因している。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
SGLT2阻害薬は、[[:en:NAFLD|NAFLD]]と2型糖尿病の患者を対象とした臨床試験において、また2型糖尿病でない患者を対象とした臨床試験において、肝機能に対する有益な効果を示している。
SGLT2 inhibitors have shown beneficial effects on liver function in clinical trials on individuals with [[NAFLD]] and type 2 diabetes, and also on those without type 2 diabetes.
</div>




<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==外部リンク==
==External links==
* {{cite web | title=FDA revises label of diabetes drug canagliflozin | website=U.S. Food and Drug Administration | date=15 January 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-label-diabetes-drug-canagliflozin-invokana-invokamet }}
* {{cite web | title=FDA revises label of diabetes drug canagliflozin | website=U.S. Food and Drug Administration | date=15 January 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-label-diabetes-drug-canagliflozin-invokana-invokamet }}
* {{cite web | title=FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) | website=U.S. Food and Drug Administration | date=18 May 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine }}
* {{cite web | title=FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) | website=U.S. Food and Drug Administration | date=18 May 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine }}
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* {{cite web | title=Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function | website=U.S. Food and Drug Administration | date=14 November 2017 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain }}
* {{cite web | title=Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function | website=U.S. Food and Drug Administration | date=14 November 2017 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain }}
* {{cite web | title=Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes | website=U.S. Food and Drug Administration | date=7 September 2018 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes }}
* {{cite web | title=Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes | website=U.S. Food and Drug Administration | date=7 September 2018 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes }}
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{{Oral hypoglycemics/ja}}
{{Oral hypoglycemics}}
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{{Sodium-glucose transporter modulators}}
{{Portal bar | Medicine}}
{{Portal bar | Medicine}}
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{{二次利用|date=15 January 2024}}
[[Category:SGLT2 inhibitors| ]]
[[Category:SGLT2 inhibitors| ]]
[[Category:Anti-diabetic drugs]]
[[Category:Anti-diabetic drugs]]
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