GLP-1受容体作動薬

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グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬は、GLP-1アナログ、GLP-1DAまたはインクレチン模倣薬としても知られており、GLP-1受容体を活性化することによって血糖値とエネルギー摂取量を減少させる薬物の一種である。食後に腸から分泌される内因性のインクレチンホルモンGLP-1の作用を模倣する。

GLP-1作動薬は当初2型糖尿病のために開発された。 2022年の米国糖尿病学会の医療標準では、GLP-1作動薬は2型糖尿病の第一選択薬として、特に動脈硬化性心血管病または肥満を有する患者に推奨されている。 また、GLP-1作動薬は食事摂取量と体重を有意に減少させることが指摘されており、糖尿病を伴わない肥満の治療薬としても承認されているものもある。 また、非アルコール性脂肪肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、依存症などの報酬系の疾患など、他の適応症についても開発が進められている。

作用機序

GLP-1作動薬は、GLP-1受容体を活性化することによって作用する。GLP-1作動薬は、胃排出を遅らせ、グルカゴンの放出を阻害し、インスリン産生を刺激するため、2型糖尿病の高血糖を軽減する。それらは食物摂取を減少させ、それによって体重も減少させるため、肥満の有効な治療法となっている。別のクラスの抗糖尿病薬であるDPP-4阻害薬は、内因性GLP-1の分解を減少させることで作用し、一般的にGLP-1アゴニストよりも効力が弱いと考えられている。げっ歯類におけるGLP-1アゴニストの代謝作用の一部は、線維芽細胞増殖因子21（FGF21）の合成増加を介して媒介される。デュアルGLP-1/FGF21受容体作動薬は、製薬会社によって開発されている。

適応症

2型糖尿病

GLP-1作動薬は、当初2型糖尿病のために開発された。2022年の米国糖尿病学会（ADA）の糖尿病診療基準では、動脈硬化性心血管系疾患または心不全のリスクが高い、またはある患者における2型糖尿病のファーストライン薬物療法として、GLP-1作動薬またはSGLT2阻害薬が含まれている。また、2型糖尿病と腎臓病の両方を有する患者に対する第一選択薬でもある。どちらのタイプの薬もメトホルミンと併用することができる。スルホニル尿素やメグリチニドなどの旧来のインスリン分泌促進薬に対するGLP-1作動薬の利点の1つは、低血糖を引き起こすリスクが低いことである。ADAはまた、異化がある場合、ある閾値以上の高血糖がある場合、自己免疫性糖尿病が疑われる場合を除き、追加的なグルコースコントロールが必要な2型糖尿病患者には、インスリンを開始する代わりにGLP-1作動薬を使用することを推奨している。

2021年のメタアナリシスでは、2型糖尿病の治療にGLP-1アナログを使用した場合、全死因死亡率が12％減少し、心血管および腎アウトカムの有意な改善も認められた。13の心血管アウトカム試験を含むメタアナリシスでは、SGLT-2阻害薬は、特に推算糸球体濾過量（eGFR）が60 mL/min未満の被験者において、3点MACEのリスクを低下させるが、GLP-1受容体作動薬は、eGFRがより高い被験者においてより有益であることが明らかにされた。同様に、SGLT-2阻害薬によるリスク低減は、アルブミン尿の割合が高い集団でより大きかったが、GLP-1受容体作動薬ではこの関係は観察されなかった。このことは，腎機能が保たれている患者と低下している患者，あるいは糖尿病性腎症のある患者とない患者で，2つの物質クラスがそれぞれ異なって使用されることを示唆している。GLP-1作動薬とSGLT2阻害薬は異なる機序でHbA1cを低下させる作用があり、併用することで効果を高めることができる。また、これらが相加的な心保護効果をもたらす可能性もある。

GLP-1作動薬は1型糖尿病に対してFDAの承認を受けていないが、1型糖尿病患者の体重とグルコースコントロールを改善するために、インスリンに加えて適応外で使用することができる。

心血管疾患

GLP-1作動薬は、肥満の治療に用いると心臓保護作用を示す。

肥満症

GLP-1作動薬は、BMIが30を超えるか、またはBMIが27を超え、少なくとも1つの体重関連合併症を有する患者において、生活習慣介入（カロリー制限および運動）の上乗せ療法として推奨されている。セマグルチドなどの一部のGLP-1作動薬は、他の減量薬よりも効果が高いが、それでも体重減少を引き起こすという点では肥満手術よりも効果が低い。GLP-1作動薬の体重減少効果は、末梢作用と中枢神経系を介した脳内の活性の組み合わせから生じる。

非アルコール性脂肪性肝疾患

GLP-1作動薬は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の治療薬として研究されている。 2023年のシステマティックレビューによれば、GLP-1作動薬は現在使用されているピオグリタゾンやビタミンEと少なくとも同等の効果があり、脂肪症、バルーン壊死、小葉の炎症、線維化を有意に抑制する。セマグルチドは、2023年現在、NAFLDの重症型である非アルコール性脂肪肝炎を対象とした第III相試験中である。

多嚢胞性卵巣症候群

GLP-1作動薬は、単独またはメトホルミンとの併用で、多嚢胞性卵巣症候群の治療薬として推奨されている。併用療法は、体重、インスリン感受性、アンドロゲン亢進症、および月経周期不順の改善においてより高い有効性を示している。この使用法は適応外である。

うつ病

GLP-1作動薬は、抗うつ薬および神経保護薬としての効果を示している。また、第二世代抗精神病薬の代謝上の悪影響に対する治療薬としても使用できる。

報酬系障害

GLP-1作動薬は、薬理学的治療の選択肢がほとんどない薬物使用障害に対して開発中である。GLP-1作動薬は、ヒト以外の動物では薬物やアルコールの自己摂取量を減少させるが、ヒトではこの効果は証明されていない。この中毒軽減作用の機序は不明である。GLP-1作動薬は、最も一般的な摂食障害であるむちゃ食い障害の治療薬としても研究されている。

副作用

GLP-1作動薬の最も一般的な副作用は消化器系である。これらの副作用は最大耐容量を制限し、漸進的な用量漸増を必要とする。吐き気はGLP-1作動薬の血清濃度に直接関係しており、短時間作用型GLP-1作動薬を使用している人では4分の3まで、より一般的に報告されているが、長時間作用型作動薬を使用している人では少ない。注射部位での反応も、特に作用時間の短い薬剤ではよくみられる。

ヒトを対象とした臨床試験およびメタアナリシスでは、本剤と膵炎または膵がんとの関連は認められていない。しかしながら、市販後の報告で膵炎の症例報告がいくつか出ており、米国臨床内分泌医会は膵炎の既往歴のある人には注意を勧めている。急性膵炎が発生した場合は中止が推奨される。甲状腺C細胞腫瘍のリスクについてはFDAの黒枠警告が必要であり、甲状腺髄様がんまたは多発性内分泌腫瘍2a型または2bの家族歴または個人歴がある場合、薬剤は禁忌である。マウスにおいて、GLP-1アゴニストの長期使用はカルシトニンの分泌を刺激し、C細胞の肥大と甲状腺がんのリスク上昇を引き起こす。しかしながら、ヒトではカルシトニンの分泌増加は観察されていない。

インスリンと同様に、GLP-1アゴニストも網膜症を引き起こしたり悪化させたりすることがあるが、これは直接的な影響というよりも、グルコースの急激な低下によって間接的に引き起こされると考えられている。患者の中には抗薬物抗体を発症する者がいるが、これは他のGLP-1作動薬よりもエキセナチドでよくみられ（抗薬物抗体は患者の3分の1以上で検出可能）、薬効を低下させる。GLP-1作動薬は、急速な体重減少を誘導するために使用すると胆石のリスクを増大させる。

症例報告によると、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬を服用している患者は、胃排出の遅延により、麻酔中の誤嚥リスクが高まる可能性がある。2023年、米国麻酔科学会は、GLP-1作動薬を処置・手術の当日または1週間前に保持することを提案した。

Drug delivery

Native GLP-1 is a peptide hormone with a half-life of 2 minutes because it is rapidly cleared by the enzyme dipeptidyl peptidase-4. As a result, different GLP-1 agonist drugs are modified in various ways to extend the half-life, resulting in drugs that can be dosed multiple times per day, daily, weekly, or even less often. Most synthetic GLP-1 agonists are delivered via subcutaneous injection, which is a barrier to their use and reason for discontinuation. Self-injected drugs are especially difficult for people with vision or motor difficulties, which are common in people with type 2 diabetes. Attempts to develop an orally bioavailable GLP-1 agonist, either a modified peptide, as in the case of oral semaglutide, or a small molecule drug have produced additional drug candidates. Other companies have tested inhaled or transdermal administration.

Cost

GLP-1 agonists are more expensive than other treatments for type 2 diabetes. A study compared the cost effectiveness of GLP-1 agonists to long-acting insulin in Taiwanese type 2 diabetes patients. In patients with CVD, GLP-1 agonists were estimated to save money due to fewer cardiovascular incidents. In patients without CVD, the cost per QALY was $9,093. In the United States, cost is the highest barrier to GLP-1 agonist usage and was reported as the reason for discontinuation in 48.6 percent of US patients who stopped using the drugs. According to another study, GLP-1 agonists are not cost effective for pediatric obesity in the United States.

Approved

• exenatide (brand names Byetta and Bydureon, manufactured by AstraZeneca), approved in 2005/2012
• liraglutide (Victoza for diabetes, Saxenda for obesity, manufactured by Novo Nordisk), approved in 2010
• albiglutide (Tanzeum, manufactured by GSK), approved in 2014
• dulaglutide (Trulicity, manufactured by Eli Lilly), approved in 2014
• lixisenatide (Lyxumia in Europe, Adlyxin in the United States, manufactured by Sanofi), approved in 2016
• semaglutide (Ozempic and Rybelsus for diabetes, Wegovy for obesity, manufactured by Novo Nordisk), approved in 2017
• tirzepatide (dual GLP-1 and GIP agonist; Mounjaro for diabetes, Zepbound for obesity, manufactured by Eli Lilly), approved in 2022

Combination and multiple target drugs

See also: GLP1 poly-agonist peptides

Some GLP-1 agonists, such as tirzepatide, are also agonists of the GIP receptor and/or glucagon receptor. These additional targets are hoped to improve the amount of weight loss caused by the drugs. Combination with glucagon agonism is likely to make the drugs more efficacious for weight loss, at the expense of additional risk and a lower therapeutic index.

GLP-1 agonists are available as combination medications with insulin to treat type 2 diabetes, although it is unclear whether these combination formulas offer an advantage over dosing insulin and GLP-1 agonists separately. The experimental formula cagrilintide/semaglutide combines semaglutide with a dual amylin and calcitonin receptor agonist for additional weight loss.

Off-label and recreational use

Besides their medical uses, GLP-1 agonists are also sought by many people for cosmetic weight loss, popularized by influencers and celebrities. Gray market sellers offer unauthorized products claimed to be GLP-1 agonists online. This practice is illegal in the United States, but some buyers turn to unauthorized retailers due to being denied insurance coverage and not being able to afford the name brand drug. Buyers face risks due to counterfeit or substandard drugs sold by unauthorized sellers.