Glucagon-like peptide-1/ja

GLP-1と糖尿病

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、プログルカゴンペプチドの組織特異的翻訳後プロセシングに由来する30または31アミノ酸長のペプチドホルモンである。GLP-1は、腸内分泌L細胞および食物摂取時に脳幹の孤束路核内の特定のニューロンによって産生および分泌される。初期生成物であるGLP-1 (1-37)は、アミド化およびタンパク質分解切断を受けやすく、その結果、2つの切断された等価な生物学的活性型であるGLP-1 (7-36)アミドおよびGLP-1 (7-37)が生じる。活性型GLP-1のタンパク質二次構造は、アミノ酸13-20位と24-35位の2つのα-ヘリックスをリンカー領域で隔てている。

グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（GIP）と並んで、GLP-1はインクレチンであり、インスリンの分泌を促進することにより、グルコース依存的に血糖値を低下させる作用を持つ。インスリン分泌促進作用以外にも、GLP-1は多くの調節作用や保護作用と関連している。GIPとは異なり、GLP-1の作用は2型糖尿病の患者でも維持されている。グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬は、2000年代から糖尿病と肥満の治療薬として認可されるようになった。

内因性GLP-1は主にジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）と中性エンドペプチダーゼ24.11（NEP24.11）および腎クリアランスによって速やかに分解され、その結果、半減期は約2分となる。その結果、GLP-1の10～15％しかそのまま循環に到達しないため、空腹時の血漿中濃度は0～15pmol/Lにしかならない。これを克服するために、GLP-1活性を高めるGLP-1受容体作動薬やDPP-4阻害薬が開発されてきた。インスリンやスルホニルウレアなどの一般的な治療薬とは対照的に、GLP-1ベースの治療は体重減少と低血糖のリスクの低下と関連しており、2型糖尿病患者にとって重要な2つの考慮事項である。

遺伝子発現

プログルカゴン遺伝子は、膵臓（ランゲルハンス島のα細胞）、腸（腸内分泌L細胞）および脳（尾側脳幹および視床下部）を含むいくつかの臓器で発現している。膵プログルカゴン遺伝子の発現は、空腹時および低血糖誘導時に促進され、インスリンによって抑制される。逆に、腸のプログルカゴン遺伝子発現は空腹時には減少し、食物摂取により刺激される。哺乳類では、転写は3つの細胞型すべてで同一のmRNAを生じ、さらにプログルカゴンと呼ばれる180アミノ酸の前駆体に翻訳される。しかし、組織特異的な翻訳後プロセシング機構の結果、異なる細胞では異なるペプチドが産生される。

膵臓（ランゲルハンス島のα細胞）では、プログルカゴンはプロホルモン変換酵素（PC）2によって切断され、グリセンチン関連膵ペプチド（GRPP）、グルカゴン、介在ペプチド-1（IP-1）、主要プログルカゴンフラグメント（MPGF）を産生する。

腸と脳では、プログルカゴンはPC 1/3によって触媒され、グリセンチンを生じ、さらにGRPPとオキシントモジュリン、GLP-1、介在ペプチド-2（IP-2）、グルカゴン様ペプチド-2（GLP-2）に処理される。当初、GLP-1はMGPFのN-末端に適したプログルカゴン（72-108）に対応すると考えられていたが、内因性GLP-1の塩基配列決定実験により、プログルカゴン（78-107）に対応する構造が明らかになり、そこから2つの発見がなされた。第一に、全長GLP-1 (1-37)はエンドペプチダーゼによって生物学的に活性なGLP-1 (7-37)に触媒されることがわかった。第二に、プログルカゴン(108)に対応するグリシンが、C-末端アルギニンのアミド化の基質となることが見いだされた。その結果、同様に強力なGLP-1 (7-36)アミドが生じる。ヒトでは分泌されたGLP-1のほとんど全て（80％以上）がアミド化されるが、他の生物種ではかなりの部分がGLP-1 (7-37)のままである。

分泌

GLP-1は分泌顆粒にパッケージされ、主に回腸と結腸の遠位に位置するが、空腸と十二指腸にも存在する腸管L細胞によって肝門脈系に分泌される。L細胞は開口型の三角形の上皮細胞で、内腔や神経血管組織と直接接しており、それに応じて様々な栄養、神経、内分泌因子によって刺激される。

GLP-1は二相性パターンで放出され、10-15分後に初期相が、続いて食事摂取後30-60分後に第二相が長く続く。L細胞の大部分は遠位回腸と結腸に存在するため、初期相は神経シグナル、腸ペプチドまたは神経伝達物質によって説明される可能性が高い。他の証拠によると、近位空腸にあるL細胞の量は、管腔内の栄養素と直接接触することによって初期段階の分泌を説明するのに十分である。あまり議論の余地はないが、第2相は消化された栄養素によるL細胞の直接的な刺激によって引き起こされる可能性が高い。したがって、胃排出の速度は、直接刺激が起こる小腸への栄養素の侵入を制御するため、考慮すべき重要な側面である。GLP-1の作用の一つは、胃排出を抑制することであり、その結果、食後の活性化によってGLP-1自身の分泌が遅くなる。

生物学的に活性なGLP-1の空腹時血漿中濃度は、ヒトで0～15pmol/Lの間であり、食事の量や栄養組成にもよるが、食事を摂取すると2～3倍に増加する。脂肪酸、必須アミノ酸、食物繊維などの個々の栄養素もGLP-1の分泌を刺激することが示されている。

糖は様々なシグナル伝達経路と関連しており、L細胞膜の脱分極を引き起こし、細胞質濃度の上昇を引き起こす。Ca²⁺の上昇を引き起こし、GLP-1の分泌を誘導する。脂肪酸は細胞内のCa<up>2+</up>の動員に関連付けられている。Ca²⁺貯蔵とそれに続くCa²⁺の細胞質への放出に関連している。タンパク質をトリガーとしたGLP-1分泌のメカニズムはあまり明らかではないが、アミノ酸の割合と組成が刺激作用に重要であるようだ。

劣化

分泌されたGLP-1は、タンパク質分解酵素ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の触媒活性に極めて弱い。具体的には、DPP-4はAla⁸-Glu⁹間のペプチド結合を切断し、GLP-1 (9-36)アミドを生成する。DPP-4は様々な組織や細胞で広く発現しており、膜に固定された形と可溶性の循環型の両方が存在する。特にDPP-4は内皮細胞の表面に発現しており、その中にはGLP-1の分泌部位に直接隣接している細胞も含まれている。その結果、分泌されたGLP-1の25％以下がそのまま腸から排出されると推定される。さらに、おそらく肝細胞に高濃度のDPP-4が存在するため、残りの活性型GLP-1の40～50％は肝臓で分解される。したがって、DPP-4の活性のために、分泌されたGLP-1の10-15%だけがそのまま循環に到達する。

中性エンドペプチダーゼ24.11 (NEP 24.11)は、膜結合型の亜鉛金属ペプチダーゼで、いくつかの組織に広く発現しているが、特に腎臓に高濃度で存在し、GLP-1の迅速な分解に関与していることも確認されている。主に芳香族アミノ酸や疎水性アミノ酸のN末端側のペプチドを切断し、GLP-1の分解の最大50%に寄与すると推定されている。しかし、腎臓に到達するGLP-1の大部分はすでにDPP-4によって処理されているため、DPP-4の分解が阻害された時点で初めて活性が明らかになる。同様に、腎クリアランスは既に不活性化されたGLP-1の排出の方が重要であるように思われる。

その結果、活性型GLP-1の半減期は約2分となるが、これはGLP-1受容体を活性化するには十分である。

生理学的機能

GLP-1にはいくつかの生理学的特性があるため、GLP-1（およびその機能性アナログ）は糖尿病の潜在的な治療薬として集中的に研究されている。2型糖尿病患者におけるGLP-1分泌の低下はインクレチン作用の減弱と以前は関連していたが、現在では2型糖尿病患者におけるGLP-1分泌は健常人と差がないことが認められている。

GLP-1の最も注目すべき作用は、グルコース依存的にインスリン分泌を促進することである。GLP-1は膵β細胞に発現しているGLP-1受容体に結合すると、受容体はGタンパク質サブユニットと結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ATPからcAMPの産生を増加させる。その後、PKAやEpac2を含む二次経路の活性化がイオンチャネル活性を変化させ、細胞質Ca²⁺レベルの上昇を引き起こし、インスリンを含む顆粒のエキソサイトーシスを促進する。この過程で、グルコースの流入により、刺激効果を持続させるのに十分なATPが確保される。

Additionally, GLP-1 ensures the β cell insulin stores are replenished to prevent exhaustion during secretion by promoting insulin gene transcription, mRNA stability and biosynthesis. GLP-1 evidently also increases β cell mass by promoting proliferation and neogenesis while inhibiting apoptosis. As both type 1 and 2 diabetes are associated with reduction of functional β cells, this effect is highly interesting regarding diabetes treatment. Considered almost as important as the effect of enhancing insulin secretion, GLP-1 has been shown to inhibit glucagon secretion at glucose levels above fasting levels. Critically, this does not affect the glucagon response to hypoglycemia as this effect is also glucose-dependent. The inhibitory effect is presumably mediated indirectly through somatostatin secretion, but a direct effect cannot be completely excluded.

In the brain, GLP-1 receptor activation has been linked with neurotrophic effects including neurogenesis and neuroprotective effects including reduced necrotic and apoptotic signaling, cell death, and dysfunctions. In the diseased brain, GLP-1 receptor agonist treatment is associated with protection against a range of experimental disease models such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, traumatic brain injury, and multiple sclerosis. In accordance with the expression of GLP-1 receptor on brainstem and hypothalamus, GLP-1 has been shown to promote satiety and thereby reduce food and water intake. Consequently, diabetic subjects treated with GLP-1 receptor agonists often experience weight loss as opposed to the weight gain commonly induced with other treatment agents.

In the stomach, GLP-1 inhibits gastric emptying, acid secretion and motility, which collectively decrease appetite. By decelerating gastric emptying GLP-1 reduces postprandial glucose excursion which is another attractive property regarding diabetes treatment. However, these gastrointestinal activities are also the reason why subjects treated with GLP-1-based agents occasionally experience nausea.

GLP-1 has also shown signs of carrying out protective and regulatory effects in numerous other tissues, including heart, tongue, adipose, muscles, bones, kidneys, liver and lungs.

Research history

In the 1980s, Svetlana Mojsov worked on the identification of GLP-1 at Massachusetts General Hospital, where she was head of a peptide synthesis facility. To try to identify whether a specific fragment of GLP-q was an incretin, Mojsov created an incretin-antibody and developed ways to track its presence. She identified that a stretch of 31 amino acids in the GLP-1 was an incretin. Mosjov and her collaborators Daniel J. Drucker and Habener showed that small quantities of lab-synthesized GLP-1 could trigger insulin.

Mojsov fought to have her name included in patents, with the Massachusetts General Hospital eventually agreeing to amend four patents to include her name. She received her one-third of drug royalties for one year.

こちらも参照

• Glucagon-like peptide 1 receptor/ja
• Glucagon-like peptide-2/ja
• 2型糖尿病
• GLP-1受容体作動薬 : albiglutide/ja, dulaglutide/ja, exenatide/ja, liraglutide/ja, lixisenatide/ja, semaglutide/ja, tirzepatide/ja
• ジペプチジルペプチダーゼ4
• Glucose-dependent insulinotropic peptide/ja

 

外部リンク

• Banting and Best Diabetes Centre at UT glp1
• Glucagon-Like+Peptide+1 at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Insulin release pathways

American diabetes association:link-http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full