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| GLP-1は分泌顆粒にパッケージされ、主に[[ileum/ja|回腸]]と結腸の遠位に位置するが、[[jejunum/ja|空腸]]と[[duodenum/ja|十二指腸]]にも存在する腸管L細胞によって[[hepatic portal system/ja|肝門脈系]]に分泌される。L細胞は開口型の三角形の[[epithelial cells/ja|上皮細胞]]で、[[Lumen (anatomy)/ja|内腔]]や神経血管組織と直接接しており、それに応じて様々な[[nutrient/ja|栄養]]、[[neural/ja|神経]]、[[endocrine/ja|内分泌]]因子によって刺激される。 | | GLP-1は分泌顆粒にパッケージされ、主に[[ileum/ja|回腸]]と結腸の遠位に位置するが、[[jejunum/ja|空腸]]と[[duodenum/ja|十二指腸]]にも存在する腸管L細胞によって[[hepatic portal system/ja|肝門脈系]]に分泌される。L細胞は開口型の三角形の[[epithelial cells/ja|上皮細胞]]で、[[Lumen (anatomy)/ja|内腔]]や神経血管組織と直接接しており、それに応じて様々な[[nutrient/ja|栄養]]、[[neural/ja|神経]]、[[endocrine/ja|内分泌]]因子によって刺激される。 |
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| | GLP-1は[[phase (pharmacology)/ja|二相性]]パターンで放出され、10-15分後に初期相が、続いて食事摂取後30-60分後に第二相が長く続く。L細胞の大部分は遠位[[ileum/ja|回腸]]と結腸に存在するため、初期相は神経シグナル、腸ペプチドまたは[[neurotransmitters/ja|神経伝達物質]]によって説明される可能性が高い。他の証拠によると、近位[[jejunum/ja|空腸]]にあるL細胞の量は、管腔内の栄養素と直接接触することによって初期段階の分泌を説明するのに十分である。あまり議論の余地はないが、第2相は消化された[[nutrients/ja|栄養素]]によるL細胞の直接的な刺激によって引き起こされる可能性が高い。したがって、[[gastric emptying/ja|胃排出]]の速度は、直接刺激が起こる[[small intestines/ja|小腸]]への栄養素の侵入を制御するため、考慮すべき重要な側面である。GLP-1の作用の一つは、[[gastric emptying/ja|胃排出]]を抑制することであり、その結果、[[postprandial/ja|食後]]の活性化によってGLP-1自身の[[secretion/ja|分泌]]が遅くなる。 |
| GLP-1 is released in a [[phase (pharmacology)|biphasic]] pattern with an early phase after 10–15 minutes followed by a longer second phase after 30–60 minutes upon meal ingestion. As the majority of L-cells are located in the distal [[ileum]] and colon, the early phase is likely explained by neural signalling, gut peptides or [[neurotransmitters]]. Other evidence suggest that the amount of L-cells located in the proximal [[jejunum]] is sufficient to account for the early phase secretion through direct contact with luminal nutrients. Less controversially, the second phase is likely caused by direct stimulation of L-cells by digested [[nutrients]]. The rate of [[gastric emptying]] is therefore an important aspect to consider, as it regulates the entry of nutrients into the [[small intestines]] where the direct stimulation occurs. One of the actions of GLP-1 is to inhibit [[gastric emptying]], thus slowing down its own [[secretion]] upon [[postprandial]] activation. | |
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| | 生物学的に活性なGLP-1の空腹時血漿中濃度は、ヒトで0～15pmol/Lの間であり、食事の量や栄養組成にもよるが、食事を摂取すると2～3倍に増加する。[[fatty acids/ja|脂肪酸]]、[[essential amino acids/ja|必須アミノ酸]]、[[dietary fibre/ja|食物繊維]]などの個々の栄養素もGLP-1の分泌を刺激することが示されている。 |
| Fasting plasma concentration of biologically active GLP-1 range between 0 and 15 pmol/L in humans and is increased 2- to 3-fold upon food consumption depending on meal size and nutrient composition. Individual nutrients, such as [[fatty acids]], [[essential amino acids]] and [[dietary fibre]] have also shown to stimulate GLP-1 secretion.
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| | [[Sugars/ja|糖]]は様々な[[signalling pathways/ja|シグナル伝達経路]]と関連しており、L細胞膜の[[depolarisation/ja|脱分極]]を引き起こし、[[cytosolic/ja|細胞質]]濃度の上昇を引き起こす。Ca<sup>2+</sup>の上昇を引き起こし、GLP-1の分泌を誘導する。[[fatty acids/ja|脂肪酸]]は[[intracellular/ja|細胞内]]のCa<up>2+</up>の動員に関連付けられている。Ca<sup>2+</sup>貯蔵とそれに続くCa<sup>2+</sup>の[[cytosol/ja|細胞質]]への放出に関連している。タンパク質をトリガーとしたGLP-1分泌のメカニズムはあまり明らかではないが、[[amino acid/ja|アミノ酸]]の割合と組成が刺激作用に重要であるようだ。 |
| [[Sugars]] have been associated with various [[signalling pathways]], which initiate [[depolarisation]] of the L-cell membrane causing an elevated concentration of [[cytosolic]] Ca<sup>2+</sup> which in turn induce GLP-1 secretion. [[Fatty acids]] have been associated with the mobilisation of [[intracellular]] Ca<sup>2+</sup> stores and subsequently release of Ca<sup>2+</sup> into the [[cytosol]]. The mechanisms of protein-triggered GLP-1 secretion are less clear, but the [[amino acid]] proportion and composition appear important to the stimulatory effect. | |
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| | ==劣化== |
| ==Degradation==
| | {{Anchor|Degradation}} |
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| | 分泌されたGLP-1は、タンパク質分解酵素[[dipeptidyl peptidase-4/ja|ジペプチジルペプチダーゼ-4]]（[[DPP-4/ja|DPP-4]]）の触媒活性に極めて弱い。具体的には、[[DPP-4/ja|DPP-4]]は[[alanine/ja|Ala]]<sup>8</sup>-[[glutamic acid/ja|Glu]]<sup>9</sup>間の[[peptide bond/ja|ペプチド結合]]を切断し、GLP-1 (9-36)アミドを生成する。[[DPP-4/ja|DPP-4]]は様々な組織や細胞で広く発現しており、膜に固定された形と可溶性の循環型の両方が存在する。特に[[DPP-4/ja|DPP-4]]は[[endothelial cells/ja|内皮細胞]]の表面に発現しており、その中にはGLP-1の分泌部位に直接隣接している細胞も含まれている。その結果、分泌されたGLP-1の25％以下がそのまま腸から排出されると推定される。さらに、おそらく[[hepatocytes/ja|肝細胞]]に高濃度の[[DPP-4/ja|DPP-4]]が存在するため、残りの活性型GLP-1の40～50％は[[liver/ja|肝臓]]で分解される。したがって、[[DPP-4/ja|DPP-4]]の活性のために、分泌されたGLP-1の10-15%だけがそのまま循環に到達する。 |
| Once secreted, GLP-1 is extremely susceptible to the catalytic activity of the proteolytic enzyme [[dipeptidyl peptidase-4]] ([[DPP-4]]). Specifically, [[DPP-4]] cleaves the [[peptide bond]] between [[alanine|Ala]]<sup>8</sup>-[[glutamic acid|Glu]]<sup>9</sup> resulting in the abundant GLP-1 (9–36) amide constituting 60–80 % of total GLP-1 in circulation. [[DPP-4]] is widely expressed in multiple tissues and cell types and exists in both a membrane-anchored and soluble circulating form. Notably, [[DPP-4]] is expressed on the surface of [[endothelial cells]], including those located directly adjacent to GLP-1 secretion sites. Consequently, less than 25% of secreted GLP-1 is estimated to leave the gut intact. Additionally, presumably due to the high concentration of [[DPP-4]] found on [[hepatocytes]], 40–50% of the remaining active GLP-1 is degraded across the [[liver]]. Thus, due to the activity of [[DPP-4]] only 10–15 % of secreted GLP-1 reaches circulation intact.
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| | [[Neutral endopeptidase/ja|中性エンドペプチダーゼ]]24.11 (NEP 24.11)は、膜結合型の亜鉛金属ペプチダーゼで、いくつかの組織に広く発現しているが、特に[[kidneys/ja|腎臓]]に高濃度で存在し、GLP-1の迅速な分解に関与していることも確認されている。主に[[aromatic amino acids/ja|芳香族アミノ酸]]や[[hydrophobic/ja|疎水性]][[amino acids/ja|アミノ酸]]の[[N-terminal/ja|N末端]]側のペプチドを切断し、GLP-1の分解の最大50%に寄与すると推定されている。しかし、[[kidneys/ja|腎臓]]に到達するGLP-1の大部分はすでに[[DPP-4/ja|DPP-4]]によって処理されているため、[[DPP-4/ja|DPP-4]]の分解が阻害された時点で初めて活性が明らかになる。同様に、[[renal clearance/ja|腎クリアランス]]は既に不活性化されたGLP-1の排出の方が重要であるように思われる。 |
| [[Neutral endopeptidase]] 24.11 (NEP 24.11) is a membrane-bound zinc metallopeptidase widely expressed in several tissues, but found in particularly high concentrations in the [[kidneys]], which is also identified accountable for the rapid degradation of GLP-1. It primarily cleaves peptides at the [[N-terminal]] side of [[aromatic amino acids]] or [[hydrophobic]] [[amino acids]] and is estimated to contribute by up to 50% of the GLP-1 degradation. However, the activity only becomes apparent once the degradation of [[DPP-4]] has been prevented, as the majority of GLP-1 reaching the [[kidneys]] have already been processed by [[DPP-4]]. Similarly, [[renal clearance]] appear more significant for the elimination of already inactivated GLP-1. | |
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| | その結果、活性型GLP-1の[[half-life/ja|半減期]]は約2分となるが、これは[[GLP-1 receptor/ja|GLP-1受容体]]を活性化するには十分である。 |
| The resulting [[half-life]] of active GLP-1 is approximately 2 minutes, which is however sufficient to activate [[GLP-1 receptor]]s.
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| | ==生理学的機能== |
| ==Physiological functions==
| | {{Anchor|Physiological functions}} |
| GLP-1 possesses several physiological properties making it (and its [[Functional analog (chemistry)|functional analog]]s) a subject of intensive investigation as a potential treatment of [[diabetes mellitus]], as these actions induce long-term improvements along with the immediate effects. Although reduced GLP-1 secretion has previously been associated with attenuated incretin effect in patients with [[type 2 diabetes]], it is now granted that GLP-1 secretion in patients with type 2 diabetes does not differ from healthy subjects. | | GLP-1にはいくつかの生理学的特性があるため、GLP-1（およびその[[Functional analog (chemistry)/ja|機能性アナログ]]）は[[diabetes mellitus/ja|糖尿病]]の潜在的な治療薬として集中的に研究されている。[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]患者におけるGLP-1分泌の低下はインクレチン作用の減弱と以前は関連していたが、現在では2型糖尿病患者におけるGLP-1分泌は健常人と差がないことが認められている。 |
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| | GLP-1の最も注目すべき作用は、グルコース依存的にインスリン分泌を促進することである。GLP-1は[[beta cell/ja|膵β細胞]]に発現している[[GLP-1 receptor/ja|GLP-1受容体]]に結合すると、受容体は[[Heterotrimeric G protein/ja|Gタンパク質]]サブユニットと結合し、[[adenylate cyclase/ja|アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、[[Adenosine triphosphate/ja|ATP]]から[[Cyclic adenosine monophosphate/ja|cAMP]]の産生を増加させる。その後、PKAや[[RAPGEF4/ja|Epac2]]を含む二次経路の活性化がイオンチャネル活性を変化させ、細胞質Ca<sup>2+</sup>レベルの上昇を引き起こし、インスリンを含む顆粒のエキソサイトーシスを促進する。この過程で、グルコースの流入により、刺激効果を持続させるのに十分なATPが確保される。 |
| The most noteworthy effect of GLP-1 is its ability to promote insulin secretion in a glucose-dependent manner. As GLP-1 binds to [[GLP-1 receptor]]s expressed on the [[Beta cell|pancreatic β cells]], the receptors couples to [[Heterotrimeric G protein|G-protein]] subunits and activates [[adenylate cyclase]] that increases the production of [[Cyclic adenosine monophosphate|cAMP]] from [[Adenosine triphosphate|ATP]]. Subsequently, activation of secondary pathways, including PKA and [[RAPGEF4|Epac2]], alters the ion channel activity causing elevated levels of cytosolic Ca<sup>2+</sup> that enhances exocytosis of insulin-containing granules. During the process, influx of glucose ensures sufficient ATP to sustain the stimulatory effect.<
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| | さらに、GLP-1は、インスリン遺伝子の転写、[[mRNA/ja|mRNA]]の安定性、および生合成を促進することにより、分泌中の枯渇を防ぐためにβ細胞のインスリン貯蔵量を確実に補充する。また、GLP-1は明らかに、[[apoptosis/ja|アポトーシス]]を抑制する一方で、増殖と新生を促進することによってβ細胞量を増加させる。1型糖尿病も2型糖尿病も機能的β細胞の減少と関連しているので、この効果は糖尿病治療に関して非常に興味深いものである。インスリン分泌を促進する効果と同じくらい重要であると考えられているのが、GLP-1が空腹時以上のグルコースレベルでグルカゴンの分泌を抑制することである。重要なことは、この効果もグルコース依存性であるため、[[hypoglycemia/ja|低血糖]]に対するグルカゴン反応には影響しないということである。抑制効果はおそらく[[somatostatin/ja|ソマトスタチン]]分泌を介して間接的に媒介されるが、直接効果を完全に排除することはできない。 |
| Additionally, GLP-1 ensures the β cell insulin stores are replenished to prevent exhaustion during secretion by promoting insulin gene transcription, [[mRNA]] stability and biosynthesis. GLP-1 evidently also increases β cell mass by promoting proliferation and neogenesis while inhibiting [[apoptosis]]. As both type 1 and 2 diabetes are associated with reduction of functional β cells, this effect is highly interesting regarding diabetes treatment. Considered almost as important as the effect of enhancing insulin secretion, GLP-1 has been shown to inhibit glucagon secretion at glucose levels above fasting levels. Critically, this does not affect the glucagon response to [[hypoglycemia]] as this effect is also glucose-dependent. The inhibitory effect is presumably mediated indirectly through [[somatostatin]] secretion, but a direct effect cannot be completely excluded.
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| | 脳においては、GLP-1受容体の活性化は、[[neurogenesis/ja|神経新生]]を含む神経栄養効果や、壊死およびアポトーシスシグナル伝達の減少、[[cell death/ja|細胞死]]、機能不全を含む[[Neuroprotection/ja|神経保護]]効果に関連している。疾患脳では、GLP-1受容体作動薬投与は、[[Parkinson's disease/ja|パーキンソン病]]、[[Alzheimer's disease/ja|アルツハイマー病]]、脳卒中、[[traumatic brain injury/ja|外傷性脳損傷]]、[[multiple sclerosis/ja|多発性硬化症]]などの様々な実験的疾患モデルに対する保護と関連している。脳幹および視床下部にGLP-1受容体が発現していることから、GLP-1は満腹感を促進し、それによって食物および水分の摂取量を減少させることが示されている。その結果、GLP-1受容体作動薬で治療された糖尿病患者は、他の治療薬で一般的に誘発される体重増加とは対照的に、しばしば体重減少を経験する。 |
| In the brain, GLP-1 receptor activation has been linked with neurotrophic effects including [[neurogenesis]] and [[Neuroprotection|neuroprotective]] effects including reduced necrotic and apoptotic signaling, [[cell death]], and dysfunctions. In the diseased brain, GLP-1 receptor agonist treatment is associated with protection against a range of experimental disease models such as [[Parkinson's disease]], [[Alzheimer's disease]], stroke, [[traumatic brain injury]], and [[multiple sclerosis]]. In accordance with the expression of GLP-1 receptor on brainstem and hypothalamus, GLP-1 has been shown to promote satiety and thereby reduce food and water intake. Consequently, diabetic subjects treated with GLP-1 receptor agonists often experience weight loss as opposed to the weight gain commonly induced with other treatment agents.
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| | 胃では、GLP-1は胃排出、胃酸分泌、胃運動性を阻害し、食欲を低下させる。胃排出を促進することにより、GLP-1は食後グルコース上昇を抑制し、これは糖尿病治療に関するもう一つの魅力的な特性である。しかしながら、これらの胃腸作用は、GLP-1ベースの薬剤で治療された被験者が時折[[nausea/ja|吐き気]]を経験する理由でもある。 |
| In the stomach, GLP-1 inhibits gastric emptying, acid secretion and motility, which collectively decrease appetite. By decelerating gastric emptying GLP-1 reduces postprandial glucose excursion which is another attractive property regarding diabetes treatment. However, these gastrointestinal activities are also the reason why subjects treated with GLP-1-based agents occasionally experience [[nausea]].
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| | GLP-1はまた、心臓、舌、脂肪、筋肉、骨、腎臓、肝臓、肺など、他の多くの組織においても、保護作用や調節作用を発揮する兆候を示している。 |
| GLP-1 has also shown signs of carrying out protective and regulatory effects in numerous other tissues, including heart, tongue, adipose, muscles, bones, kidneys, liver and lungs. | |
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| | == 研究の歴史 == |
| == Research history ==
| | {{Anchor|Research history}} |
| In the 1980s, [[Svetlana Mojsov]] worked on the identification of GLP-1 at [[Massachusetts General Hospital]], where she was head of a peptide synthesis facility. To try to identify whether a specific fragment of GLP-q was an incretin, Mojsov created an incretin-antibody and developed ways to track its presence. She identified that a stretch of 31 amino acids in the GLP-1 was an incretin. Mosjov and her collaborators [[Daniel J. Drucker]] and Habener showed that small quantities of lab-synthesized GLP-1 could trigger insulin.
| | 1980年代、[[:en:Svetlana Mojsov|スヴェトラーナ・モイゾフ]]はペプチド合成施設の責任者であった[[:en:Massachusetts General Hospital|マサチューセッツ総合病院]]でGLP-1の同定に取り組んでいた。GLP-qの特定の断片がインクレチンであるかどうかを同定するために、モイゾフはインクレチン抗体を作り、その存在を追跡する方法を開発した。彼女は、GLP-1の31個のアミノ酸がインクレチンであることを突き止めた。モイゾフと彼女の共同研究者である[[:en:Daniel J. Drucker|ダニエル・J・ドラッカー]]とハーベナーは、実験室で合成した少量のGLP-1がインスリンを誘発することを示した。 |
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| | モイゾフは特許に自分の名前を含めるよう闘い、マサチューセッツ総合病院は最終的に4つの特許に彼女の名前を含めるよう修正することに同意した。彼女は1年間、薬物使用料の3分の1を受け取った。 |
| Mojsov fought to have her name included in patents, with the Massachusetts General Hospital eventually agreeing to amend four patents to include her name. She received her one-third of drug royalties for one year.
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| | == こちらも参照== |
| == See also ==
| | * [[Glucagon-like peptide 1 receptor/ja]] |
| * [[Glucagon-like peptide 1 receptor]] | | * [[Glucagon-like peptide-2/ja]] |
| * [[Glucagon-like peptide-2]] | | * [[Type 2 diabetes/ja]] |
| * [[Type 2 diabetes]] | | * [[GLP-1 receptor agonist/ja]] : [[albiglutide/ja]], [[dulaglutide/ja]], [[exenatide/ja]], [[liraglutide/ja]], [[lixisenatide/ja]], [[semaglutide/ja]], [[tirzepatide/ja]] |
| * [[GLP-1 receptor agonist]]s : [[albiglutide]], [[dulaglutide]], [[exenatide]], [[liraglutide]], [[lixisenatide]], [[semaglutide]], [[tirzepatide]] | | * [[Dipeptidyl peptidase-4/ja]] |
| * [[Dipeptidyl peptidase-4]] | | * [[Glucose-dependent insulinotropic peptide/ja]] |
| * [[Glucose-dependent insulinotropic peptide]] | |
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| == References ==
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| {{reflist|32em}}
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| | == 外部リンク == |
| == External links ==
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| * {{UTGlucagon|glp1}} | | * {{UTGlucagon|glp1}} |
| * {{MeshName|Glucagon-Like+Peptide+1}} | | * {{MeshName|Glucagon-Like+Peptide+1}} |
| * [http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?ko04911+K04581 Insulin release pathways] | | * [http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?ko04911+K04581 Insulin release pathways] |
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| | {{Proglucagon/ja}} |
| {{Proglucagon}} | | {{Oral hypoglycemics and insulin analogs/ja}} |
| {{Oral hypoglycemics and insulin analogs}} | |
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| American diabetes association:link-http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full | | American diabetes association:link-http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full |