スルホニル尿素
Sulfonylurea/ja
スルホニル尿素（sulfonylureas）は、医学や農業で用いられる有機化合物の一種である。官能基はスルホニル基（-S(=O)2）からなり、その硫黄原子はウレイレン基（N,N-デヒドロ尿素、尿素の脱水素誘導体）の窒素原子に結合している。側鎖R1とR2は、様々なスルホニル尿素を区別する。 スルホニル尿素は最も広く使われている除草剤である。
農業用途
スルホニル尿素の多くは、特定のアミノ酸の植物生合成を阻害することができるため、除草剤としても使用されている。
除草剤としてのスルホニル尿素は、特にアセト乳酸合成酵素阻害を介してアミノ酸のバリン、イソロイシン、ロイシンの生合成を阻害することによって機能する。 このクラスの化合物には、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン-メチル、クロリムロン-エチル、クロルスルフロン、エタメツスルフロン-メチル、シノスルフロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルピルスルフロン-メチル-ナトリウム、イマゾスルフロン、メトスルフロン-メチル、ニコスルフロン、オキサスルフロン、プリミスルフロン-メチル、プロスルフロン、ピラゾスルフロン-エチル、リムスルフロン、スルホメツロン-メチル、スルホスルフロン、チフェンスルフロン-メチル、トリアスルフロン、トリベヌロン-メチル、トリフルスルフロン-メチルがある。これらは、アセト乳酸合成酵素という酵素を阻害することによって植物の雑草や害虫を殺す広域除草剤である。1960年代には、1 kg/ha (0.89 lb/acre)以上の作物保護剤を散布するのが一般的であったが、スルホニルウレア剤では1%程度の散布量で同じ効果が得られる。
医薬用途
2型糖尿病の治療
これらは2型糖尿病の管理において抗糖尿病薬として広く使用されている。膵臓のβ細胞からのインスリンの分泌を増加させることによって作用する。
スルホニル尿素薬は、1型糖尿病や膵切除後のようにインスリン分泌が絶対的に不足している場合には無効である。
スルホニル尿素は、いくつかのタイプの新生児糖尿病の治療に用いることができる。歴史的には、高血糖で血中インスリン濃度が低い人は、デフォルトで1型糖尿病と診断されていたが、生後6ヵ月までにこの診断を受けた患者は、生涯を通じてインスリンではなくスルホニル尿素薬を投与される候補となることが多いことがわかっている。
2011年のコクランでは、システマティックレビューが行われた。成人の潜在性自己免疫糖尿病 (LADA)の治療効果が評価され、スルホニル尿素はインスリンと比較した場合、3ヵ月後および12ヵ月後のグルコースの代謝コントロールを改善せず、場合によってはHbA1c値を悪化させることさえあることが示された。同じレビューでは、スルホニルウレアによる治療後の空腹時Cペプチドの改善は認められていない。それでも、このレビューに含めることができた研究は、質とデザインにかなりの欠陥があったことを強調することは重要である。
以前のスルホニル尿素薬はより悪い転帰と関連していたが、新しい薬剤は死亡、心臓発作、脳卒中のリスクを増加させないようである。このことは、メトホルミン単剤療法とスルホニル尿素薬を比較した場合に、全死亡、重篤な有害事象、心血管系死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、末期腎疾患を減少させるという十分なエビデンスを見いださなかった2020年のコクランシステマティックレビューによってさらに補強されている。この同じレビューでは、健康関連QOLの改善も認められなかった。
耐糖能障害の個人において、2019年のシステマティックレビューでは、2型糖尿病発症リスクの低下または遅延におけるスルホニル尿素とメトホルミンの効果を比較した適切な試験が1件のみ見つかったが、この試験は患者に関連するアウトカムを報告していなかった。同じ年に完了した別のシステマティックレビューでは、メトホルミンとスルホニル尿素の併用が、メトホルミンと別の糖低下介入の併用と比較して、死亡率、重篤な有害事象、大血管、細小血管合併症において有益か有害かのエビデンスは限られていることが示唆された。メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法は低血糖のリスクを高めるようであった。
インターロイキン-1 β阻害剤
スルホニル尿素は、NALP3（またはNLRP3）インフラマソームからのインターロイキン1βの放出を阻害するためにも実験的に使用されている。
副作用
スルホニル尿素は、メトホルミン、チアゾリジンジオン系、プラムリンチドおよび他の新しい治療薬とは対照的に、インスリンの産生および放出の過剰の結果として低血糖を誘発することがある。低血糖は、他の治療法に比べてスルホニル尿素でより頻繁に起こるようである。これは一般に、投与量が多すぎ、患者が絶食している場合に起こる。これを防ぐために食習慣を変えようとする人もいるが、逆効果になることもある。
インスリンと同様に、スルホニル尿素も体重増加を引き起こすことがあるが、これは主にインスリンレベルを上昇させ、グルコースや他の代謝燃料の使用を増加させる作用の結果である。その他の副作用は、胃腸の不調、頭痛、過敏症反応である。
妊娠中のスルホニル尿素療法の安全性は確立していない。 出産時にスルホニルウレア薬を服用していた母親から生まれた子供で、低血糖が長期化（4～10日間）したことが報告されている。肝機能障害または腎機能障害は低血糖のリスクを高め、禁忌である。このような状況では他の抗糖尿病薬も使用できないため、妊娠中および肝不全や腎不全の場合はインスリン療法が一般的に推奨されるが、新しい薬剤の中にはより良い選択肢を提供する可能性のあるものもある。
2011年のコクラン・レビューでは、スルホニル尿素を用いたLADAの治療が、約30％の症例においてインスリン依存を早めるというエビデンスが見出された。
2014年のコクランのレビューでは、スルホニル尿素薬による治療はメトホルミンによる治療よりも非致死的心血管系イベントが少ないが（RR 0.7）、重症低血糖のリスクが高い（RR 5.6）という暫定的なエビデンスが示された。死亡率や心血管死亡のリスクを決定するのに十分なデータはなかった。同じグループによる以前のレビューでは、第一世代スルホニルウレア薬の心血管死リスクはプラセボに比べて統計学的に有意に増加していた（RR 2.6）が、第一世代スルホニルウレア薬のインスリンに対する相対リスク（RR 1.4）を決定するには十分なデータがなかった。 同様に、第二世代スルホニルウレア薬のメトホルミン（RR1.0）、インスリン（RR1.0）、プラセボに対する相対的死亡リスクを決定することはできなかった。FDAはスルホニル尿素薬に心血管死のリスク増加に関する警告を表示することを義務づけている。
2020年の|コクランでは メトホルミン単剤療法とスルホニル尿素薬を比較したシステマティックレビューでは、全死亡、重篤な有害事象、心血管死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、または末期腎不全を減少させるという十分なエビデンスは認められなかった。
第二世代のスルホニルウレア薬は第一世代のスルホニルウレア薬と比較して、重量による効力が増加している。 同様に、ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）試験やVADT（Veterans Affairs Diabetes Trial）試験では、様々な薬剤で厳格な血糖コントロールを行った患者において、心臓発作や死亡の減少はみられなかった。
相互作用
スルホニル尿素薬の作用を増強または延長させ、低血糖のリスクを増大させる薬物には、アセチルサリチル酸およびその誘導体、アロプリノール、sulfonamide (medicine)スルホンアミド、フィブラートなどがある。抗糖尿病薬の効果に反して耐糖能を悪化させる薬物には、コルチコステロイド、イソニアジド、経口避妊薬およびその他のエストロゲン、交感神経刺激薬、甲状腺ホルモンが含まれる。スルホニル尿素は多種多様な他の薬物と相互作用する傾向があるが、これらの相互作用やその臨床的意義は物質によって異なる。
構造
スルホニル尿素は、フェニル環（'R1）上のp-置換基と、尿素N′末端基（R2）を末端とする様々な基を有する中心的なS-arylsulfonylurea構造を含む。化学的には、この官能性はアリールを反応させることで容易に導入できる。スルホンアミド（R1-C6H4-SO2NH2）をイソシアネート（R2-NCO）と反応させることにより、この官能基を容易に導入することができる。
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Chlorpropamide (1st generation) -
Tolazamide (1st generation) -
Gliclazide (2nd generation) -
Glimepiride (2nd generation)
Classification
Sulfonylureas are divided into 3 classes on basis of therapeutic efficiency of their antidiabetic action:
- First-generation drugs:
They include acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glycyclamide (tolcyclamide), metahexamide, tolazamide and tolbutamide.
- Second-generation drugs:
They include glibenclamide (glyburide), glibornuride, gliclazide, glipizide, gliquidone, glisoxepide and glyclopyramide.
- Third-generation drugs:
They include glimepiride, although it is sometimes considered a second-generation drug.
Mechanism of action
Sulfonylureas bind to and close ATP-sensitive K+ (KATP) channels on the cell membrane of pancreatic beta cells, which depolarizes the cell by preventing potassium from exiting. This depolarization opens voltage-gated Ca2+ channels. The rise in intracellular calcium leads to increased fusion of insulin granules with the cell membrane, and therefore increased secretion of mature insulin.
There is some evidence that sulfonylureas also sensitize β-cells to glucose, that they limit glucose production in the liver, that they decrease lipolysis (breakdown and release of fatty acids by adipose tissue) and decrease clearance of insulin by the liver.
The KATP channel is an octameric complex of the inward-rectifier potassium ion channel Kir6.x and sulfonylurea receptor SUR which associate with a stoichiometry of 4:4.
Furthermore, it has been shown that sulfonylureas interact with the nucleotide exchange factor Epac2. Mice lacking this factor exhibited a decreased glucose-lowering effect upon sulfonylurea treatment.
History
Sulfonylureas were discovered in 1942, by the chemist Marcel Janbon and co-workers, who were studying sulfonamide antibiotics and discovered that the compound sulfonylurea induced hypoglycemia in animals.
Research and development (translational research and commercial application development) for sulfonylureas as pharmaceuticals (as diagnostic and therapeutic agents in prediabetes and diabetes) happened in the 1950s and 1960s, as explored at Tolbutamide § History.
Research and development (translational research and commercial application development) for sulfonylureas as herbicides happened in the 1970s and 1980s, as explored for example in a volume of the Sloan Technology Series focusing on the sociotechnological aspects of agriculture (Canine 1995); the DuPont Experimental Station led this development.