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| 第二世代のスルホニルウレア薬は第一世代のスルホニルウレア薬と比較して、重量による効力が増加している。 同様に、ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）試験やVADT（Veterans Affairs Diabetes Trial）試験では、様々な薬剤で厳格な血糖コントロールを行った患者において、心臓発作や死亡の減少はみられなかった。 | | 第二世代のスルホニルウレア薬は第一世代のスルホニルウレア薬と比較して、重量による効力が増加している。 同様に、ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）試験やVADT（Veterans Affairs Diabetes Trial）試験では、様々な薬剤で厳格な血糖コントロールを行った患者において、心臓発作や死亡の減少はみられなかった。 |
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| | === 相互作用 === |
| === Interactions === | |
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| | スルホニル尿素薬の作用を増強または延長させ、低血糖のリスクを増大させる薬物には、[[acetylsalicylic acid/ja|アセチルサリチル酸]]およびその誘導体、[[allopurinol/ja|アロプリノール]]、[[sulfonamide (medicine)/ja|スルホンアミド]]、[[fibrate/ja|フィブラート]]などがある。抗糖尿病薬の効果に反して[[glucose tolerance/ja|耐糖能]]を悪化させる薬物には、[[corticosteroid/ja|コルチコステロイド]]、[[isoniazid/ja|イソニアジド]]、[[oral contraceptive/ja|経口避妊薬]]およびその他の[[estrogen/ja|エストロゲン]]、[[sympathomimetic/ja|交感神経刺激薬]]、[[thyroid hormone/ja|甲状腺ホルモン]]が含まれる。スルホニル尿素は多種多様な他の薬物と相互作用する傾向があるが、これらの相互作用やその臨床的意義は物質によって異なる。 |
| Drugs that potentiate or prolong the effects of sulfonylureas and therefore increase the risk of hypoglycemia include [[acetylsalicylic acid]] and derivatives, [[allopurinol]], [[sulfonamide (medicine)|sulfonamide]]s, and [[fibrate]]s. Drugs that worsen [[glucose tolerance]], contravening the effects of antidiabetics, include [[corticosteroid]]s, [[isoniazid]], [[oral contraceptive]]s and other [[estrogen]]s, [[sympathomimetic]]s, and [[thyroid hormone]]s. Sulfonylureas tend to interact with a wide variety of other drugs, but these interactions, as well as their clinical significance, vary from substance to substance.
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| | == 構造 == |
| == Structure ==
| | {{Anchor|Structure}} |
| Sulfonylureas contain a central ''S''-arylsulfonylurea structure with a ''p''-substituent on the phenyl ring ('''R<sup>1</sup>''') and various groups terminating the urea ''N''{{prime}} end group ('''R<sup>2</sup>'''). Chemically, this functionality can be easily installed by reacting [[aryl]] [[sulfonamides]] (R<sup>1</sup>—C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>—SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>) with [[isocyanates]] (R<sup>2</sup>—NCO).
| | スルホニル尿素は、フェニル環（'''R<sup>1</sup>'''）上の''p''-置換基と、尿素''N''{{prime}}末端基（'''R<sup>2</sup>'''）を末端とする様々な基を有する中心的な'''S''-arylsulfonylurea構造を含む。化学的には、この官能性は[[aryl/ja|アリール]]を反応させることで容易に導入できる。[[sulfonamides/ja|スルホンアミド]]（R<sup>1</sup>-C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>）を[[isocyanates/ja|イソシアネート]]（R<sup>2</sup>-NCO）と反応させることにより、この官能基を容易に導入することができる。 |
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| image:Chlorpropamide.svg|[[Chlorpropamide]] (1st generation) | | image:Chlorpropamide.svg|[[Chlorpropamide/ja]] (第一世代) |
| image:Tolazamide.svg|[[Tolazamide]] (1st generation) | | image:Tolazamide.svg|[[Tolazamide/ja]] (第一世代) |
| image:Gliclazide.svg|[[Gliclazide]] (2nd generation) | | image:Gliclazide.svg|[[Gliclazide/ja]] (第二世代) |
| image:Glimepiride.svg|[[Glimepiride]] (2nd generation) | | image:Glimepiride.svg|[[Glimepiride/ja]] (第二世代) |
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| | ===分類=== |
| ===Classification===
| | スルホニル尿素は、その抗糖尿病作用の治療効率に基づいて3つのクラスに分類される： |
| Sulfonylureas are divided into 3 classes on basis of therapeutic efficiency of their antidiabetic action:
| | * 第一世代の薬剤： |
| * First-generation drugs: | | [[acetohexamide/ja|アセトヘキサミド]]、[[carbutamide/ja|カルブタミド]]、[[chlorpropamide/ja|クロルプロパミド]]、[[glycyclamide/ja|グリシクラミド]]（トルサイクラミド）、[[metahexamide/ja|メタヘキサミド]]、[[tolazamide/ja|トラザミド]]、[[tolbutamide/ja|トルブタミド]]などがある。 |
| They include [[acetohexamide]], [[carbutamide]], [[chlorpropamide]], [[glycyclamide]] (tolcyclamide), [[metahexamide]], [[tolazamide]] and [[tolbutamide]].
| | * 第二世代薬： |
| * Second-generation drugs: | | [[glibenclamide/ja|グリベンクラミド]]（グリブリド）、[[glibornuride/ja|グリボルヌリド]]、[[gliclazide/ja|グリクラジド]]、[[glipizide/ja|グリピジド]]、[[gliquidone/ja|グリキドン]]、[[glisoxepide/ja|グリソキセピド]]、[[glyclopyramide/ja|グリクロピラミド]]などである。 |
| They include [[glibenclamide]] (glyburide), [[glibornuride]], [[gliclazide]], [[glipizide]], [[gliquidone]], [[glisoxepide]] and [[glyclopyramide]].
| | * 第三世代薬： |
| * Third-generation drugs: | | [[glimepiride/ja|グリメピリド]]も含まれるが、第2世代薬とみなされることもある。 |
| They include [[glimepiride]], although it is sometimes considered a second-generation drug.
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| ===Mechanism of action===
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| [[File:Glucose Insulin Release Pancreas.svg|thumb|Diagram of glucose reduction and insulin release in the pancreas]]
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| | ===作用機序=== |
| Sulfonylureas bind to and close [[ATP-sensitive potassium channel|ATP-sensitive K<sup>+</sup>]] (K<sub>ATP</sub>) channels on the cell membrane of pancreatic [[beta cell]]s, which depolarizes the cell by preventing potassium from exiting. This [[depolarization]] opens voltage-gated [[calcium|Ca]]<sup>2+</sup> channels. The rise in intracellular calcium leads to increased fusion of [[insulin]] granules with the cell membrane, and therefore increased [[Insulin#Synthesis|secretion]] of mature insulin.
| | [[File:Glucose Insulin Release Pancreas.svg|thumb|膵臓におけるグルコース減少とインスリン分泌の図]] |
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr"> | | スルホニル尿素は、膵[[beta cell/ja|β細胞]]の細胞膜上の[[ATP-sensitive potassium channel/ja|ATP感受性K<sup>+</sup>]](K<sub>ATP</sub>)チャネルに結合して閉じ、カリウムが外に出るのを妨げることによって細胞を脱分極させる。この[[depolarization/ja|脱分極]]は、電位依存性[[calcium/ja|Ca]]<sup>2+</sup>チャネルを開く。細胞内カルシウムの上昇は、[[insulin/ja|インスリン]]顆粒と細胞膜の融合を増加させ、成熟インスリンの[[Insulin/ja#Synthesis|分泌]]を増加させる。 |
| There is some evidence that sulfonylureas also sensitize β-cells to glucose, that they limit glucose production in the [[liver]], that they decrease lipolysis (breakdown and release of [[fatty acid]]s by [[adipose tissue]]) and decrease clearance of insulin by the liver.
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| | また、スルホニル尿素はβ細胞をグルコースに対して感作し、[[liver/ja|肝臓]]でのグルコース産生を制限し、脂肪分解（[[adipose tissue/ja|脂肪組織]]による[[fatty acid/ja|脂肪酸]]の分解と放出）を減少させ、肝臓によるインスリンのクリアランスを減少させるという証拠もある。 |
| The K<sub>ATP</sub> channel is an octameric complex of the [[inward-rectifier potassium ion channel]] K<sub>ir</sub>6.x and [[sulfonylurea receptor]] SUR which associate with a [[stoichiometry]] of 4:4.
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| </div>
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr"> | | K<sub>ATP</sub>チャネルは、[[inward-rectifier potassium ion channel/ja|内向き直流カリウムイオンチャネル]]の8量体複合体である。K<sub>ir</sub>6.xと[[sulfonylurea receptor/ja|スルホニルウレア受容体]]の複合体である。SURが4:4の[[stoichiometry/ja|化学量論]]で結合している。 |
| Furthermore, it has been shown that sulfonylureas interact with the nucleotide exchange factor [[RAPGEF4|Epac2]]. Mice lacking this factor exhibited a decreased glucose-lowering effect upon sulfonylurea treatment.
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| | さらに、スルホニル尿素はヌクレオチド交換因子[[RAPGEF4/ja|Epac2]]と相互作用することが示されている。この因子を欠損したマウスでは、スルホニルウレア剤投与によるグルコース低下作用が低下した。 |
| ===History===
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| Sulfonylureas were discovered in 1942, by the chemist Marcel Janbon and co-workers, who were studying [[Sulfonamide (medicine)|sulfonamide]] [[antibiotic]]s and discovered that the compound sulfonylurea induced [[hypoglycemia]] in animals.
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| | ===歴史=== |
| [[Research and development]] ([[translational research]] and commercial application development) for sulfonylureas as pharmaceuticals (as diagnostic and therapeutic agents in prediabetes and diabetes) happened in the 1950s and 1960s, as explored at ''[[Tolbutamide#History|Tolbutamide § History]]''. | | スルホニル尿素は1942年、[[Sulfonamide (medicine)/ja|スルホンアミド]][[antibiotic/ja|抗生物質]]を研究していた化学者マルセル・ジャンボンとその共同研究者によって化合物が動物に[[hypoglycemia/ja|低血糖症]]を引き起こすことを発見した。 |
| </div>
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| | スルホニル尿素の医薬品（糖尿病前症および糖尿病の診断薬および治療薬）としての[[:en:Research and development|研究開発]]（[[:en:translational research|トランスレーショナルリサーチ]]および商業的応用開発）は、''[[Tolbutamide/ja#History|トルブタミド § ヒストリー]]''で検討したように、1950年代から1960年代にかけて行われた。 |
| Research and development (translational research and commercial application development) for sulfonylureas as herbicides happened in the 1970s and 1980s, as explored for example in a volume of the Sloan Technology Series focusing on the sociotechnological aspects of agriculture (Canine 1995); the [[DuPont Experimental Station]] led this development. | | |
| </div>
| | 除草剤としてのスルホニル尿素の研究開発（トランスレーショナルリサーチと商業的応用開発）は1970年代と1980年代に行われ、例えば農業の社会技術的側面に焦点を当てたスローン・テクノロジー・シリーズの1巻（Canine 1995）で紹介されている。[[:en:DuPont Experimental Station|デュポン実験場]]がこの開発を主導した。 |
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| {{Oral hypoglycemics/ja}} | | {{Oral hypoglycemics/ja}} |