メタボリックシンドローム
| Metabolic syndrome/ja | |
|---|---|
| Other names | Dysmetabolic syndrome X |
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| メタボリックシンドロームの特徴である著しい中心性肥満の男性。体重は182kg（400ポンド）、身長は185cm、肥満度は(BMI) 53 (正常 18.5 to 25) | |
| Specialty | 内分泌学 |
| Symptoms | 肥満 |
| Differential diagnosis | インスリン抵抗性, prediabetes/ja, hyperuricemia/ja, obesity/ja, nonalcoholic fatty liver disease/ja, polycystic ovarian syndrome/ja, erectile dysfunction/ja, acanthosis nigricans/ja |
| aシリーズの一部である。 |
| 体重 |
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メタボリックシンドロームとは、以下の5つの医学的状態のうち少なくとも3つが集まった状態のことである： 腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド、および低血清高密度リポ蛋白（HDL）である。
メタボリックシンドロームは、心血管疾患や2型糖尿病の発症リスクと関連している。米国では、成人人口の約25％がメタボリックシンドロームであり、その割合は年齢とともに、特に人種的・民族的マイノリティの間で増加している。
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病予備軍は互いに密接に関連しており、重複する側面を持っている。この症候群は、エネルギーの利用と貯蔵の根本的な障害によって引き起こされると考えられているが、その原因は現在進行中の医学研究の分野である。研究者たちは、メタボリックシンドロームの診断が鑑別治療を意味するのか、あるいは個々の構成要素の合計から示唆される以上に心血管系疾患のリスクを増大させるのかについて議論している。
徴候と症状
メタボリックシンドロームの主要な徴候は中心性肥満であり、内臓脂肪、男性型脂肪、リンゴ型脂肪とも呼ばれる。これは、主に腰部および体幹周囲の脂肪組織蓄積によって特徴づけられる。メタボリックシンドロームの他の徴候としては、高血圧、空腹時血清HDLコレステロールの低下、空腹時血清トリグリセリド値の上昇、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性、または糖尿病前症がある。関連疾患としては、高尿酸血症、非アルコール性脂肪性肝疾患に進行する脂肪肝（特に肥満を併発した場合）、女性では多嚢胞性卵巣症候群、男性では勃起不全、黒色表皮腫などがある。
首囲
首囲は、上半身の皮下脂肪蓄積を示す単純で信頼性の高い代用指標として用いられてきた。首囲が男性で40.25 cm (15.85 in)以上、女性で35.75 cm (14.07 in)以上はメタボリックシンドロームのハイリスクと考えられている。首囲が大きい人はメタボリックシンドロームのリスクが2倍以上になる。過体重/肥満の成人では、臨床的に有意な体重減少がCOVID-19を予防する可能性があり、頸部周囲径はCOVID-19患者の機械的人工呼吸のリスクと関連しており、頸部周囲径が1cm増加するごとにリスクは26％増加する。さらに、入院時に「大きな頚部表現型」を有するCOVID-19患者は死亡リスクが2倍以上であった。
合併症
メタボリックシンドロームは、2型糖尿病、心血管疾患、脳卒中、腎臓病、非アルコール性脂肪性肝疾患などの重篤で慢性的な合併症を引き起こす可能性がある。
さらに、1,300万人以上を対象とした2023年の系統的レビューとメタアナリシスでは、メタボリックシンドロームは、ほとんどの種類の手術において、外科的合併症のリスクの有意な増加と関連している。
原因
メタボリックシンドロームの複雑な経路の機序は現在研究中である。病態生理学は非常に複雑で、部分的にしか解明されていない。メタボリックシンドロームに罹患する人の多くは、高齢で、肥満で、座りっぱなしで、ある程度のインスリン抵抗性を持っている。また、ストレスも一因となりうる。最も重要な危険因子は、食事（特に砂糖入り飲料の摂取）、遺伝、加齢、座りがちな行動または低い身体活動、乱れた時間生物学/睡眠、気分障害/向精神薬医薬品使用、過度のアルコール使用である。持続的な過食の下で生じる脂肪組織の過剰な膨張と、その結果として生じる脂肪毒性が本症候群に果たす病原的役割については、Vidal-Puigによってレビューされている。
肥満やインスリン抵抗性がメタボリックシンドロームの原因なのか、あるいはそれらがより広範囲な代謝異常の結果なのかについては議論がある。フィブリノゲン、インターロイキン6、腫瘍壊死因子α (TNF-α)などと同様に、C反応性蛋白を含む全身の炎症のマーカーがしばしば増加する。食事性果糖による尿酸値の上昇など、さまざまな原因を指摘する声もある。
研究によると、西洋の食生活習慣は代謝症候群の発症に影響を与えており、人間の生化学的に適していない食品の過剰摂取が関与している。体重の増加は代謝症候群と関連している。症候群の中核的な臨床要素は、全体の脂肪量ではなく、内臓および/または異所性脂肪（つまり、脂肪を蓄積するために設計されていない器官内の脂肪）であり、主要な代謝異常はインスリン抵抗性である。食事による連続したエネルギー供給（炭水化物、脂質、およびタンパク質の代謝）、それに対する運動やエネルギー需要が不足している状態は、ミトコンドリア酸化に関連する生成物の蓄積を引き起こし、これは進行性のミトコンドリア機能障害およびインスリン抵抗性と関連している。
ストレス
最近の研究によれば、長期間にわたる慢性的なストレスは、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA軸）のホルモンバランスを崩すことで、代謝症候群の発症に寄与する可能性があります。機能不全のHPA軸は、高いコルチゾールレベルの循環を引き起こし、これによりグルコースおよびインスリンレベルが上昇し、それが脂肪組織に対するインスリン媒介の影響を引き起こし、最終的に内臓脂肪、インスリン抵抗性、異常脂質代謝、高血圧を促進する。また、これにより骨に直接的な影響を与え、"低ターンオーバー"の骨粗鬆症を引き起こす可能性がある。HPA軸の機能不全は、腹部肥満が心血管疾患（CVD）、2型糖尿病、および脳卒中へのリスク指標とされることを説明するかもしれない。心理社会的ストレスも心臓病と関連しています。
肥満
高いウエスト周囲径に反映されることが多い脂肪率の増加は、インスリン抵抗性から生じると同時に、インスリン抵抗性の一因となる可能性があるという点で、中心性肥満は、徴候としても原因としても、本症候群の重要な特徴である。しかし、肥満が重要であるにもかかわらず、正常体重の罹患者もインスリン抵抗性であり、本症候群に罹患している可能性がある。
運動不足のライフスタイル
運動不足はCVDイベントやそれに関連する死亡率の予測因子である。メタボリックシンドロームの多くの構成要素は運動不足なライフスタイルと関連しており、これには脂肪組織（主に中心部）の増加、HDLコレステロールの減少、遺伝的に影響を受けやすい人ではトリグリセリド、血圧、グルコースの増加傾向が含まれる。テレビやビデオを見たり、パソコンを使ったりする時間が1日1時間未満の人に比べ、これらの行動を1日4時間以上行う人は、メタボリックシンドロームのリスクが2倍高くなる。
老化
メタボリックシンドロームは、50歳以上の米国人口の60％が罹患している。この層に関しては、女性の方が男性よりもこの症候群に罹患している割合が高い。この症候群の有病率の年齢依存性は、世界中のほとんどの集団でみられる。
2型糖尿病
メタボリックシンドロームは2型糖尿病のリスクを5倍にする。2型糖尿病はメタボリックシンドロームの合併症と考えられている。耐糖能障害または空腹時血糖障害のある人では、メタボリックシンドロームの存在は2型糖尿病の発症リスクを2倍にする。糖尿病予備軍とメタボリックシンドロームは、異なる一連の生物学的マーカーによって定義される、同じ障害を示している可能性が高い。
メタボリックシンドロームの存在は、同シンドロームのない2型糖尿病や耐糖能異常の人よりもCVDの有病率が高いことと関連しており、メタボリックシンドローム発症の危険因子と考えられている。
冠動脈疾患
冠動脈疾患（CAD）患者におけるメタボリックシンドロームのおおよその有病率は50％であり、早発性冠動脈疾患（45歳）患者、特に女性では37％の有病率である。適切な心臓リハビリテーションと生活様式の変更（例えば、栄養、身体活動、体重減少、場合によっては薬物）によって、症候群の有病率は減少しうる。
リポジストロフィー
一般的に脂肪異栄養症はメタボリックシンドロームと関連している。遺伝性（例えば、Berardinelli-Seip先天性脂肪異栄養症、Dunnigan家族性部分的脂肪異栄養症）および後天性（例えば、高活性抗レトロウイルス療法で治療された人におけるHIV関連脂肪異栄養症）の脂肪異栄養症の両方が、重度のインスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームの構成要素の多くを生じさせる可能性がある。
リウマチ性疾患
リウマチ性疾患と併存症を関連付ける研究がある。乾癬と乾癬性関節炎の両方がメタボリックシンドロームと関連していることがわかっている。
慢性閉塞性肺疾患
メタボリックシンドロームは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の最大50％において併存している。
病態生理学
内臓脂肪の脂肪細胞（脂肪細胞）がTNF-αの血漿レベルを上昇させ、他の物質（例えば、アディポネクチン、レジスチン、PAI-1）のレベルを変化させる。TNF-αは炎症性サイトカインの産生を引き起こし、またインスリン抵抗性につながる可能性のあるTNF-α受容体との相互作用によって細胞シグナル伝達を引き起こす可能性があることが示されている。メタボリックシンドローム発症のモデルとして、33％のスクロースを加えた餌を与えたラットの実験が提案されている。ショ糖はまずトリグリセリドの血中濃度を上昇させ、内臓脂肪を誘発し、最終的にインスリン抵抗性をもたらした。内臓脂肪からTNF-αの増加、そしてインスリン抵抗性へと進行する様子は、ヒトのメタボリックシンドローム発症と類似している。脂肪組織の増加は、炎症に関与する免疫細胞の数も増加させる。慢性炎症は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病のリスク上昇の一因となる。
メタボリックシンドロームの発症におけるエンドカンナビノイド系の関与は議論の余地がない。エンドカンナビノイドの過剰産生は、報酬系の機能障害を誘発し、実行機能障害（例えば、遅延割引の障害）を引き起こし、ひいては不健康な行動を永続させる可能性がある。脳はメタボリックシンドロームの発症において極めて重要であり、末梢の糖代謝と脂質代謝を調節している。
メタボリックシンドロームは、ショ糖や果糖の過剰摂取、特に高脂肪食との併用によって誘発される。その結果生じるオメガ6脂肪酸、特にアラキドン酸（AA）の過剰供給は、メタボリックシンドロームの病因における重要な因子である。アラキドン酸（その前駆体であるリノール酸）は、エイコサノイドとして知られる炎症性メディエーターの産生の基質として機能する、 一方、アラキドン酸含有化合物ジアシルグリセロール（DAG）はエンドカンナビノイド2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）の前駆体であり、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）はアナンダミドからアラキドン酸への代謝を仲介する。アナンダミドはまた、いくつかの経路を経てN-アシルホスファチジルエタノールアミンから産生される。アナンダミドと2-AGはアラキドン酸にも加水分解され、エイコサノイド合成を増加させる可能性がある。
診断
NCEP
2023年現在、米国の全米コレステロール教育プログラムによる定義が最も広く使われている。成人治療パネルIII (2001)が最も広く使われている臨床的定義である。この定義では、以下のうち少なくとも3つが必要である：
- 中心性肥満：ウエスト周囲径≧102 cmまたは40 インチ（男性）、≧88 cmまたは35 インチ（女性）。
- 脂質異常症： TG≧1.7 mmol/L（150 mg/dl）である。
- 脂質異常症： HDL-C＜40 mg/dL（男性）、＜50 mg/dL（女性）
- 血圧が130/85mmHg以上である（または高血圧治療を受けている）。
- 空腹時血糖値≧6.1 mmol/L（110 mg/dl）である。
2009年中間共同声明
国際糖尿病連合の疫学と予防に関するタスクフォースである、国立心肺血液研究所、米国心臓協会、世界心臓連盟、国際動脈硬化学会、国際肥満学会は、2009年にメタボリックシンドロームの定義を調和させるための中間共同声明を発表した。この声明によると、メタボリックシンドロームの臨床診断基準は、以下のうち3つ以上である：
- ウエスト周囲径の上昇（集団および国別の定義による）
- トリグリセリド上昇（150 mg/dL（1.7 mmol/L）以上）
- HDL-Cの低下（男性では40& mg/dL (1.0& mmol/L)以下、女性では50& mg/dL (1.3& mmol/L)以下）
- 血圧上昇（収縮期血圧≧130および/または拡張期血圧≧85 mmHg）
- 空腹時血糖値の上昇（≧100 mg/dL（5.55 mmol/L））
この定義では、特定のウエストサイズに関連するリスクは集団によって異なることを認めている。しかし、国際的な比較のため、また病因の解明を容易にするために、各団体は、異なる民族や性別について合意されたカットポイントを持つ、世界中で共通に合意された基準セットを使用することが重要であることに同意している。世界には混血の人々も多く、そのような場合には現実的な判断を下さなければならない。したがって、脂肪組織、骨格筋、肝臓における過剰な脂質蓄積に起因するこの症候群の人体計測的要素については、民族特有の腹部肥満の基準よりも、国際的な過体重の基準の方が適切かもしれない。
報告書は、国際糖尿病連合（IDF）と改訂された全米コレステロール教育プログラム（NCEP）によるメタボリックシンドロームの従来の定義は非常に類似しており、与えられた一連の症状を持つ個人をメタボリックシンドロームであると認定している、と指摘している。IDFの定義では、体格指数（BMI）が30 kg/m2以上であれば中心性肥満とみなし、ウエスト周囲径を測定する必要はないとされている。 しかし、この場合、BMIが30未満であれば、ウエスト周囲径が増加していない対象者は除外される可能性がある。逆に、NCEPの定義では、メタボリックシンドロームは他の基準で診断できることが示されている。また、IDFではウエスト周囲径について地域別のカットポイントを用いているが、NCEPでは地域に関係なくウエスト周囲径のカットポイントを1セットのみ用いている。
世界保健機関（WHO）
世界保健機関（1999年）では、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性のいずれかがあり、かつ以下のうち2つがあることが必要であるとしている：
- 血圧が140/90mmHg以上である。
- 脂質異常症：トリグリセリド（TG）≧1.695 mmol/L、HDLコレステロール≦0.9 mmol/L（男性）、≦1.0 mmol/L（女性）。
- 中心性肥満：ウエスト：ヒップ比＞0.90（男性）、＞0.85（女性）、またはBMI＞30 kg/m2である。
- 微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄比≧20 μg/分またはアルブミン：クレアチニン比≧30 mg/gである。
EGIR=
欧州インスリン抵抗性研究グループ(1999)は、被験者がインスリン抵抗性（臨床的実用性の観点から、非糖尿病患者における空腹時インスリン値の上位25％と定義される）を有し、かつ以下の2つ以上を満たすことを要求している：
- 中心性肥満：ウエスト周囲径≧94 cmまたは37インチ（男性）、≧80 cmまたは31.5インチ（女性）。
- 脂質異常症： TG≧2.0 mmol/L（177 mg/dL）および／または HDL-C＜1.0 mmol/L（38.61 mg/dL）、または脂質異常症の治療を受けている。
- 血圧が140/90mmHg以上、または降圧医薬品を服用している。
- 空腹時血糖値≧6.1 mmol/L（110 mg/dL）である。
カーディオメタボリック指数
カーディオメタボリック指数（CMI）は、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、メタボリックのリスクを計算するためのツールである。ウエストと身長の比率、トリグリセリドとHDLコレステロールの比率から算出される。
CMIはまた、心血管疾患と勃起不全との関連性を見つけるためにも使用できる。抗炎症食（低血糖の炭水化物、果物、野菜、魚、赤身肉や加工食品を減らす）を摂ると、マーカーが低下し、体重や脂肪組織が大幅に減少する。
その他
高感度C反応性蛋白は、メタボリックシンドロームにおける冠動脈疾患の予測マーカーとして開発・使用されており、最近では、脂質代謝や糖代謝を示す血清マーカーとの相関から、非アルコール性脂肪肝疾患（脂肪性肝炎）の予測因子として使用されている。脂肪性肝疾患と脂肪性肝炎は、異所性分布における脂肪としての異常なエネルギー貯蔵を示すメタボリックシンドロームの現れと考えることができる。 生殖障害（生殖年齢の女性における多嚢胞性卵巣症候群など）、男性における勃起不全や総テストステロン低下（テストステロン結合グロブリン低下）は、メタボリックシンドロームに起因する可能性がある。
予防
メタボリックシンドロームの発症を予防するために、様々な戦略が提案されている。これらには、身体活動の増加（毎日30分歩くなど）、健康的でカロリーを抑えた食事などが含まれる。 多くの研究が、上記のような健康的なライフスタイルの価値を支持している。しかし、ある研究では、これらの潜在的に有益な対策が有効なのは少数派であり、その主な理由は、生活習慣や食事の変更を遵守していないためであるとしている。国際肥満タスクフォースは、集団におけるメタボリックシンドロームの発症を抑えるためには、社会政治レベルでの介入が必要であるとしている。
ケルフィリー心臓病研究では、2,375人の男性被験者を20年間追跡調査し、1日1インペリアルパイント（～568mL）の牛乳または同等の乳製品を摂取することで、メタボリックシンドロームのリスクが半減することを示唆した。その後の研究の中には、著者らの所見を支持するものもあれば、異論を唱えるものもある。4つのランダム化比較試験のシステマティックレビューによると、短期的には、旧石器栄養パターンは、メタボリックシンドロームの5つの測定可能な構成要素のうち、少なくとも1つを持つ参加者の3つを改善した。
管理
医薬品
一般に、メタボリックシンドロームを構成する個々の疾患は個別に治療される。高血圧の治療には、利尿薬およびACE阻害薬が使用される。LDLコレステロール、トリグリセリド、および/またはHDLコレステロールに異常がある場合は、さまざまなコレステロール医薬品が有用である。
食事療法
食事療法による糖質制限は、血糖値を低下させ、体重減少に寄与し、メタボリックシンドロームに対して処方される可能性のあるいくつかの医薬品の使用を減らす。
疫学
世界の成人人口の約20〜25％がメタボリックシンドロームという危険因子群を持っている。 2000年には、米国の成人の約32％がメタボリックシンドロームであった。近年では、この数字は34％に上昇している。
幼児では、メタボリックシンドロームの測定方法についてコンセンサスが得られていない。というのも、「高リスク」を示す年齢別のカットポイントや基準値が十分に確立されていないからである。小児では、メタボリックシンドロームを2値で表すのではなく、連続的な心代謝リスクサマリースコアが用いられることが多い。
メタボリックシンドロームには、他の疾患や特異的なマイクロバイオームの多様性が関連しているようで、ある程度の性差がある。
歴史
1921年、Joslinが糖尿病と高血圧および高尿酸血症との関連を初めて報告した。 1923年、カイリンは上記の三要素に関する追加研究を報告した。 1947年、ヴァーグは上半身の肥満が糖尿病、アテローム性動脈硬化症、痛風、石灰沈着症の素因になるようだと観察した。 1950年代後半、メタボリックシンドロームという言葉が初めて使われた。
1967年、アボガドロ、クレパルディらは、糖尿病、高コレステロール血症、著明な高トリグリセリド血症を有する中等度の肥満者6人について報告した。 1977年、Hallerは動脈硬化に対する危険因子の相加的影響について述べる際に、肥満、糖尿病、高リポ蛋白血症、高尿酸血症、肝脂肪症の関連に対してメタボリックシンドロームという用語を使用した。 同年、Singerは、肥満、痛風、糖尿病、高血圧と高リポ蛋白血症との関連についてこの用語を使用した。 1977年と1978年、ジェラルド・B・フィリップスは、心筋梗塞の危険因子は、心臓病だけでなく、加齢、肥満、その他の臨床状態にも関連する「異常の星座」（すなわち、耐糖能異常、高インスリン血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧）を形成する。 彼は、心血管疾患の予防につながる根本的な関連因子があるはずだと示唆した。その要因とは性ホルモンであるという仮説を立てた。 1988年、Banting lectureにおいて、Gerald M. Reavenはインスリン抵抗性を根本的な要因として提唱し、その異常群をシンドロームXと命名した。 Reavenは、同じく基礎因子として仮説が立てられている腹部肥満をこの病態の一部には含めなかった。