Atherosclerosis/ja

アテローム性動脈硬化症
Other names	Arteriosclerotic vascular disease (ASVD)
動脈硬化の進行（狭窄が誇張される）
Specialty	循環器学, angiology/ja
Symptoms	None
Complications	Coronary artery disease/ja, stroke/ja, peripheral artery disease/ja, kidney problems/ja
Usual onset	若者（年齢とともに悪化する）
Causes	飽和脂肪酸の蓄積、喫煙、高血圧、糖尿病
Risk factors	High blood pressure/ja, diabetes/ja, smoking/ja, obesity/ja, ファミリーヒストリー, 不健康な食事（特にトランス脂肪酸）、慢性的なビタミンC不足
Prevention	健康的な食事、運動、禁煙、標準体重の維持
Medication	Statin/ja, 血圧降下剤, aspirin/ja
Frequency	≈100% (>65歳)

アテローム性動脈硬化症は動脈硬化症の病型であり、動脈の壁に病変と呼ばれる異常が生じることを特徴とする。これらの病変は、アテローム性プラークの蓄積による動脈壁の狭小化につながることがある。発症時には通常症状はないが、発症した場合は一般に中年期頃から症状が始まる。重症になると、罹患した動脈が身体のどの部位にあるかによって、冠動脈疾患、脳卒中、末梢動脈疾患、腎障害を引き起こすことがある。

アテローム性動脈硬化症の正確な原因は不明であり、多因子性であると提唱されている。危険因子としては、コレステロール値異常、炎症性バイオマーカーの上昇、高血圧、糖尿病、喫煙（能動喫煙と受動喫煙の両方）、肥満、遺伝的因子、家族歴、生活習慣、不健康な食事などが挙げられる。アテロームは脂肪、コレステロール、カルシウム、および血液中に含まれる他の物質から構成されている。動脈が狭くなることで、酸素を豊富に含む血液が身体の一部に流れるのを制限する。診断は、身体検査、心電図、運動負荷試験などに基づいて行われる。

予防ガイドラインには、健康的な食事、運動、禁煙、正常体重の維持が含まれる。確立した疾患の治療には、スタチンなどのコレステロールを低下させる薬物療法、血圧治療薬、血栓形成のリスクを減らすための抗凝固療法などが含まれる。病状が進行すると、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、頸動脈内膜剥離術などの侵襲的な戦略が適用される。遺伝的要因もまた、この疾患プロセスに強く関与しており、完全に生活習慣の選択に基づくものではない。

アテローム性動脈硬化症は一般に若いときに始まり、加齢とともに悪化する。ほとんどすべての人が65歳までにある程度の影響を受ける。これは先進国における死因と障害の第一因である。この疾患は1575年に初めて報告されたが、その起源は200万年以上前、現生人類の祖先であるヒト科の祖先が進化する過程で起こったと思われる遺伝子変異にまでさかのぼり、この疾患状態は遺伝的に広く人類に固有のものであることを示唆する証拠がある。

徴候と症状

アテローム性動脈硬化症は何十年もの間無症状であるが、これは動脈がすべてのプラークの位置で拡大するため、血流に影響がないからである。ほとんどのプラーク破裂でさえ、血栓による動脈の十分な狭窄や閉鎖が起こるまでは症状を生じない。徴候や症状は、重度の狭窄や閉鎖によって、症状を誘発するのに十分なほどさまざまな臓器への血流が阻害された後に初めて生じる。ほとんどの場合、患者は脳卒中や心筋梗塞などの他の心臓血管障害を経験して初めて自分がこの病気にかかっていることに気づく。しかし、これらの症状は、どの動脈や臓器が冒されているかによって異なる。

初期のアテローム性動脈硬化症はおそらく小児期に始まる。子供の冠動脈では線維性病変やゼラチン性病変が観察されている。小児の冠動脈では脂肪縞が観察されている。冠動脈疾患は女性よりも男性に多くみられるが、脳動脈のアテローム性動脈硬化症や脳卒中は男女ともに同様に発症する。

心臓に酸素を含んだ血液を送る役割を担っている冠動脈の著しい狭窄は、狭心症の胸痛や息切れ、発汗、吐き気、めまいやふらつき、息苦しさや動悸などの症状を引き起こす。不整脈と呼ばれる心臓のリズム異常-心臓の拍動が遅すぎたり早すぎたりする-も虚血の結果である。

頸動脈は、脳と頸部に血液を供給している。頸動脈の狭窄が顕著になると、脱力感、考えがまとまらない、しゃべりにくい、めまい、歩行困難、まっすぐ立てない、目のかすみ、顔や手足のしびれ、激しい頭痛、意識障害などの症状が現れることがある。これらの症状は脳卒中（脳細胞の死）にも関係している。脳卒中は、脳に行く動脈の著しい狭窄や閉鎖によって引き起こされる。十分な血液が供給されないと、影響を受けた組織の細胞が死んでしまう。

脚、腕、骨盤に血液を供給する末梢動脈も、プラークの破裂や血栓のために著しい狭窄を経験する。狭窄の症状は、腕や脚のしびれや痛みである。プラーク形成のもう一つの重要な場所は、腎臓に血液を供給する腎動脈である。プラークの発生と蓄積は腎臓の血流低下と慢性腎臓病につながるが、これは他の部位と同様、一般的に末期になるまで無症状である。

2004年の米国のデータによると、男性の〜66％、女性の〜47％において、動脈硬化性心血管病の最初の症状は心臓発作または心臓突然死（症状発現から1時間以内の死亡と定義）であった。

事例研究としては、第二次世界大戦や朝鮮戦争で戦死した米兵の解剖がある。朝鮮戦争で戦死した300人の米軍兵士の剖検に関する報告がよく引用されている。兵士の平均年齢は22.1歳であったが、77.3パーセントに「冠動脈硬化の肉眼的証拠」があった。

危険因子

「Lipoprotein/ja」および「Lipoprotein (a)/ja」も参照

動脈硬化とリポタンパク質

アテローム性動脈硬化の過程はよく理解されていない。アテローム性動脈硬化症は、低比重リポ蛋白（LDL）粒子の滞留に伴う血管壁の内皮細胞における炎症過程と関連している。この滞留は、基礎にある炎症過程の原因、影響、あるいはその両方である可能性がある。

プラークが存在すると、血管の筋肉細胞が伸張し、増加した嵩を補う。その後、内皮が厚くなり、プラークと内腔の間の隔たりが大きくなる。この肥厚はプラークの成長による狭窄をいくらか相殺するが、それ以上に、心拍動のたびに血管壁が硬くなり、伸張に対する抵抗性が低下する。

調整可能

• Western pattern diet/ja
• Abdominal obesity/ja
• インスリン抵抗性
• 糖尿病
• 脂質異常症
• 高血圧
• Trans fat/ja
• Tobacco smokingja
• Bacterial infections/ja
• HIV/AIDS/ja

調整不可

• 南アジア系
• 高齢
• 遺伝子異常
• 家族歴
• 冠動脈の解剖学的構造と分岐パターン

少ないか不確か

• Thrombophilia/ja
• Saturated fat/ja
• 過剰なcarbohydrate/ja
• triglycerides/jaの上昇
• Systemic inflammation/ja
• Hyperinsulinemia/ja
• Sleep deprivation/ja
• Air pollution/ja
• Sedentary lifestyle/ja
• Arsenic poisoning/ja
• アルコール
• Chronic stress/ja
• Hypothyroidism/ja
• Periodontal disease/ja

食事

食事脂肪と動脈硬化の関係については議論がある。米国農務省はフードピラミッドの中で、総カロリーの約64%を炭水化物とする食事を推奨している。アメリカ心臓協会、アメリカ糖尿病協会、全米コレステロール教育プログラムも同様の推奨をしている。対照的に、ウォルター・ウィレット教授（ハーバード公衆衛生大学院、第二次看護師健康調査のPI）は、脂肪、特に一価不飽和脂肪酸と多価不飽和脂肪酸のはるかに高いレベルを推奨している。しかし、これらの食事勧告はトランス脂肪の消費に対してコンセンサスを得ている。

ヒトにおいて、酸化した脂肪（腐敗脂肪）を食べることの役割は明らかではない。 腐敗した脂肪を与えられたウサギは動脈硬化を早く発症する。DHA含有油を与えられたラットは、その抗酸化系が著しく破壊され、かなりの量のリン脂質を蓄積した。血液、肝臓、腎臓にヒドロペルオキシドが蓄積した。

様々な油を含むアテローム食を与えたウサギは、多価不飽和油を介したLDLの酸化感受性が最も高いことが判明した。別の研究では、加熱した大豆油を与えたウサギは "肉眼的に動脈硬化を誘発し、組織学的および臨床的に顕著な肝障害が証明された"。しかし、Fred Kummerowは食事性コレステロールではなく、揚げ物や喫煙によるオキシステロール、つまり酸化コレステロールが原因であると主張している。

腐敗した油脂は少量でも非常に不味いので、人々は食べるのを避ける。 これらの物質の実際の消費量を測定したり推定したりすることは非常に難しい。魚油のような不飽和度の高いオメガ3を豊富に含む油は、錠剤の形で売られている場合、酸化したり腐ったりした脂肪の味を隠すことができる。米国では、健康食品業界の栄養補助食品は自主規制されており、FDAの規制の対象外である。不飽和脂肪酸を酸化から適切に守るには、酸素のない環境で冷却保存するのが最善である。

病態生理学

アテローム形成はアテローム斑の発生過程である。粥腫形成は、プラークと呼ばれる脂肪物質の内皮下蓄積につながる動脈のリモデリングによって特徴づけられる。粥腫性プラークの蓄積はゆっくりとしたプロセスであり、動脈壁内で起こる複雑な一連の細胞イベントと様々な局所的血管循環因子に反応して数年かけて進展する。最近のある仮説によると、理由は不明であるが、単球や好塩基球などの白血球が[[cardiac muscle]/ja|心筋]]の動脈内腔の内皮を攻撃し始める。続く炎症は、内皮と中膜の間に位置する血管壁の領域である動脈の内膜に粥腫性プラークを形成させる。これらの病変の大部分は余分な脂肪、コラーゲン、およびエラスチンでできている。最初、プラークが成長すると、壁の肥厚だけが起こり、狭窄は起こらない。狭窄は後発事象であり、一度も起こらないこともあり、多くの場合、アテローム性動脈硬化の過程そのものではなく、プラークの破裂と治癒反応が繰り返された結果である。

細胞

心臓に供給する動脈の顕微鏡写真で、著しいアテローム性動脈硬化と顕著な内腔狭窄を示す。組織はマッソン三色染料で染色されている。

初期のアテローム形成は、血液中の単球（白血球の一種）が血管床の内壁である内皮に付着し、次いで内皮下腔に移動し、さらに単球由来のマクロファージに活性化することによって特徴づけられる。このプロセスの主要な促進因子として記録されているのは、内皮細胞の下にある壁内の酸化リポ蛋白粒子であるが、血中グルコースの正常または高濃度も大きな役割を果たしており、すべての要因が完全に解明されているわけではない。脂肪縞が現れたり消えたりすることがある。

血漿中の低比重リポ蛋白（LDL）粒子が内皮に侵入して酸化されると、心血管疾患のリスクが生じる。複雑な一連の生化学反応がLDLの酸化を制御しており、酵素（Lp-LpA2など）と内皮のフリーラジカルが関与している。

内皮への最初の損傷は炎症反応を引き起こす。単球が血流から動脈壁に侵入し、血小板が損傷部位に付着する。これは、循環単球をリクルートするVCAM-1や、単球のマクロファージへの分化に選択的に必要なM-CSFなどの因子の酸化還元シグナル誘導によって促進されると考えられる。単球はマクロファージに分化し、局所的に増殖し、酸化LDLを摂取し、ゆっくりと大きな「泡沫細胞」に変化する-細胞質内に多数の小胞があり、その結果脂質含量が高くなるため、その外観が変化することからこう呼ばれる。顕微鏡で見ると、病変は脂肪の筋のように見える。泡沫細胞は最終的に死滅し、炎症過程をさらに増殖させる。

これらの細胞活動に加えて、損傷した内皮細胞から分泌されるサイトカインに反応して、平滑筋の増殖と中膜から内膜への移動もみられる。これにより、脂肪縞を覆う線維性カプセルが形成される。無傷の内皮は一酸化窒素を放出することでこの平滑筋の増殖を防ぐことができる。

石灰化と脂質

石灰化は、周囲の筋層の血管平滑筋細胞の間、特に粥腫に隣接する筋細胞と粥腫プラークおよび組織の表面に形成される。やがて細胞が死滅すると、筋壁と粥腫プラークの外側部分との間に細胞外カルシウム沈着が生じる。粥腫性プラークがカルシウム沈着の調節を妨げることにより、カルシウムは蓄積し、結晶化する。 同様の形態の壁内石灰化は、動脈硬化の初期段階の様相を呈し、抗増殖作用の機序を持つ多くの薬剤によって誘発されるようである（Rainer Liedtke 2008）。

コレステロールは、コレステロールを含む低比重リポタンパク質（LDL）粒子によって血管壁に送り込まれる。マクロファージを引き付け刺激するためには、コレステロールがLDL粒子から放出され、酸化されなければならない。組織からコレステロールを除去して肝臓に運ぶリポ蛋白粒子である高密度リポ蛋白（HDL）が不足すると、このプロセスは悪化する。

泡沫細胞と血小板は平滑筋細胞の移動と増殖を促し、平滑筋細胞は脂質を摂取してコラーゲンに置換され、泡沫細胞そのものに変化する。通常、脂肪沈着と動脈内膜（内膜）の間には保護線維性被膜が形成される。

これらのキャップされた脂肪沈着物（現在では「アテローム」と呼ばれる）は、時間の経過とともに動脈を拡大させる酵素を産生する。粥腫の厚みを補うために動脈が十分に拡大する限り、開口部（「内腔」）の狭窄（狭窄）は起こらない。動脈は卵型の断面を持つように拡張するが、開口部は依然として円形である。拡大が粥腫の厚さに比例しない場合、動脈瘤が形成される。

目に見える特徴

大動脈の重度のアテローム性動脈硬化症。剖検標本。

動脈は通常顕微鏡的には研究されないが、2つのプラークタイプを区別することができる：

1. 線維性脂質（線維性脂肪）プラークは、動脈の内膜の下に脂質を含んだ細胞が蓄積することを特徴とし、通常、動脈壁の境界筋層の代償膨張により内腔を狭めることはない。内皮の下には、プラークの粥腫性 "コア"を覆う "線維性被膜"がある。コアは、組織コレステロールおよびコレステロールエステル含量の上昇した脂質を含んだ細胞（マクロファージおよび平滑筋細胞）、フィブリン、プロテオグリカン、コラーゲン、エラスチン、および細胞屑からなる。 進行したプラークでは、プラークの中心核には通常、細胞外コレステロール沈着物（死んだ細胞から放出されたもの）があり、空洞のある針状の裂け目を持つコレステロール結晶の領域を形成する。プラークの周辺部には若い "泡状 "細胞と毛細血管がある。これらのプラークが破裂すると、通常患者に最も大きなダメージを与える。コレステロールの結晶も一役買っている可能性がある。
2. 線維性プラークはまた、内膜の下、動脈壁内に局在し、壁の肥厚と拡張をもたらし、時には、筋層の若干の萎縮を伴う内腔の局所的な狭小化を生じる。線維性プラークには、コラーゲン線維（好酸球）、カルシウムの沈殿物（ヘマトキシリン好酸球）、およびまれに脂質を含む細胞が含まれる。

事実上、動脈壁の筋肉部分は、存在するアテロームを保持するのに十分な大きさの小さな動脈瘤を形成する。動脈壁の筋肉部分は、アテローム斑を補うためにリモデリングした後でも、通常は強いままである。

しかし、血管壁内のアテロームは柔らかくもろく、弾力性に乏しい。動脈は心拍、すなわち脈拍のたびに絶えず拡張と収縮を繰り返す。さらに、粥腫の外側部分と筋肉壁の間に石灰化が沈着し、それが進行すると、動脈全体の弾力性が失われ硬くなる。

石灰沈着が十分に進行した後では、冠動脈コンピュータ断層撮影または電子線断層撮影（EBT）において、動脈壁内の粥腫性プラークの外縁の周囲にハローを形成するX線密度の増加したリングとして部分的に可視化される。CTでは、ハウンスフィールドスケールで130単位以上（90単位とする意見もある）が、動脈内の組織石灰化を明確に示すものとして通常受け入れられているX線撮影密度である。これらの沈着物は、血管造影では動脈の内腔がまだ正常であることが多いにもかかわらず、比較的進行した疾患の明白な証拠を示している。

Rupture and stenosis

Progression of atherosclerosis to late complications

Although the disease process tends to be slowly progressive over decades, it usually remains asymptomatic until an atheroma ulcerates, which leads to immediate blood clotting at the site of the atheroma ulcer. This triggers a cascade of events that leads to clot enlargement, which may quickly obstruct the flow of blood. A complete blockage leads to ischemia of the myocardial (heart) muscle and damage. This process is the myocardial infarction or "heart attack".

If the heart attack is not fatal, fibrous organization of the clot within the lumen ensues, covering the rupture but also producing stenosis or closure of the lumen, or over time and after repeated ruptures, resulting in a persistent, usually localized stenosis or blockage of the artery lumen. Stenoses can be slowly progressive, whereas plaque ulceration is a sudden event that occurs specifically in atheromas with thinner/weaker fibrous caps that have become "unstable".

Repeated plaque ruptures, ones not resulting in total lumen closure, combined with the clot patch over the rupture and healing response to stabilize the clot is the process that produces most stenoses over time. The stenotic areas tend to become more stable despite increased flow velocities at these narrowings. Most major blood-flow-stopping events occur at large plaques, which, before their rupture, produced very little if any stenosis.

From clinical trials, 20% is the average stenosis at plaques that subsequently rupture with resulting complete artery closure. Most severe clinical events do not occur at plaques that produce high-grade stenosis. From clinical trials, only 14% of heart attacks occur from artery closure at plaques producing a 75% or greater stenosis before the vessel closing.

If the fibrous cap separating a soft atheroma from the bloodstream within the artery ruptures, tissue fragments are exposed and released. These tissue fragments are very clot-promoting, containing collagen and tissue factor; they activate platelets and activate the system of coagulation. The result is the formation of a thrombus (blood clot) overlying the atheroma, which obstructs blood flow acutely. With the obstruction of blood flow, downstream tissues are starved of oxygen and nutrients. If this is the myocardium (heart muscle) angina (cardiac chest pain) or myocardial infarction (heart attack) develops.

Accelerated growth of plaques

The distribution of atherosclerotic plaques in a part of arterial endothelium is inhomogeneous. The multiple and focal development of atherosclerotic changes is similar to that in the development of amyloid plaques in the brain and that of age spots on the skin. Misrepair-accumulation aging theory suggests that misrepair mechanisms play an important role in the focal development of atherosclerosis. Development of a plaque is a result of repair of injured endothelium. Because of the infusion of lipids into sub-endothelium, the repair has to end up with altered remodeling of local endothelium. This is the manifestation of a misrepair. Important is this altered remodeling makes the local endothelium have increased fragility to damage and have reduced repair efficiency. As a consequence, this part of endothelium has an increased risk factor of being injured and improperly repaired. Thus, the accumulation of misrepairs of endothelium is focalized and self-accelerating. In this way, the growing of a plaque is also self-accelerating. Within a part of the arterial wall, the oldest plaque is always the biggest, and is the most dangerous one to cause blockage of a local artery.

Components

The plaque is divided into three distinct components:

1. The atheroma ("lump of gruel", from Greek ἀθήρα (athera) 'gruel'), which is the nodular accumulation of a soft, flaky, yellowish material at the center of large plaques, composed of macrophages nearest the lumen of the artery
2. Underlying areas of cholesterol crystals
3. Calcification at the outer base of older or more advanced lesions. Atherosclerotic lesions, or atherosclerotic plaques, are separated into two broad categories: Stable and unstable (also called vulnerable). The pathobiology of atherosclerotic lesions is very complicated, but generally, stable atherosclerotic plaques, which tend to be asymptomatic, are rich in extracellular matrix and smooth muscle cells. On the other hand, unstable plaques are rich in macrophages and foam cells, and the extracellular matrix separating the lesion from the arterial lumen (also known as the fibrous cap) is usually weak and prone to rupture. Ruptures of the fibrous cap expose thrombogenic material, such as collagen, to the circulation and eventually induce thrombus formation in the lumen. Upon formation, intraluminal thrombi can occlude arteries outright (e.g., coronary occlusion), but more often they detach, move into the circulation, and eventually occlude smaller downstream branches causing thromboembolism.

Apart from thromboembolism, chronically expanding atherosclerotic lesions can cause complete closure of the lumen. Chronically expanding lesions are often asymptomatic until lumen stenosis is so severe (usually over 80%) that blood supply to downstream tissue(s) is insufficient, resulting in ischemia. These complications of advanced atherosclerosis are chronic, slowly progressive, and cumulative. Most commonly, soft plaque suddenly ruptures (see vulnerable plaque), causing the formation of a thrombus that will rapidly slow or stop blood flow, leading to the death of the tissues fed by the artery in approximately five minutes. This event is called an infarction.

Diagnosis

CT image of atherosclerosis of the abdominal aorta. Woman of 70 years old with hypertension and dyslipidemia.

Microphotography of arterial wall with calcified (violet color) atherosclerotic plaque (hematoxylin and eosin stain)

Areas of severe narrowing, stenosis, detectable by angiography, and to a lesser extent "stress testing" have long been the focus of human diagnostic techniques for cardiovascular disease, in general. However, these methods focus on detecting only severe narrowing, not the underlying atherosclerosis disease. As demonstrated by human clinical studies, most severe events occur in locations with heavy plaque, yet little or no lumen narrowing present before debilitating events suddenly occur. Plaque rupture can lead to artery lumen occlusion within seconds to minutes, and potential permanent debility, and sometimes sudden death.

Plaques that have ruptured are called complicated lesions. The extracellular matrix of the lesion breaks, usually at the shoulder of the fibrous cap that separates the lesion from the arterial lumen, where the exposed thrombogenic components of the plaque, mainly collagen, will trigger thrombus formation. The thrombus then travels downstream to other blood vessels, where the blood clot may partially or completely block blood flow. If the blood flow is completely blocked, cell deaths occur due to the lack of oxygen supply to nearby cells, resulting in necrosis. The narrowing or obstruction of blood flow can occur in any artery within the body. Obstruction of arteries supplying the heart muscle results in a heart attack, while the obstruction of arteries supplying the brain results in an ischaemic stroke.

Doppler ultrasound of right internal carotid artery with calcified and non-calcified plaques showing less than 70% stenosis

Lumen stenosis that is greater than 75% was considered the hallmark of clinically significant disease in the past because recurring episodes of angina and abnormalities in stress tests are only detectable at that particular severity of stenosis. However, clinical trials have shown that only about 14% of clinically debilitating events occur at sites with more than 75% stenosis. The majority of cardiovascular events that involve sudden rupture of the atheroma plaque do not display any evident narrowing of the lumen. Thus, greater attention has been focused on "vulnerable plaque" from the late 1990s onwards.

Besides the traditional diagnostic methods such as angiography and stress-testing, other detection techniques have been developed in the past decades for earlier detection of atherosclerotic disease. Some of the detection approaches include anatomical detection and physiologic measurement.

Examples of anatomical detection methods include coronary calcium scoring by CT, carotid IMT (intimal media thickness) measurement by ultrasound, and intravascular ultrasound (IVUS). Examples of physiologic measurement methods include lipoprotein subclass analysis, HbA1c, hs-CRP, and homocysteine. Both anatomic and physiologic methods allow early detection before symptoms show up, disease staging, and tracking of disease progression. Anatomic methods are more expensive and some of them are invasive in nature, such as IVUS. On the other hand, physiologic methods are often less expensive and safer. But they do not quantify the current state of the disease or directly track progression. In recent years, developments in nuclear imaging techniques such as PET and SPECT have provided ways of estimating the severity of atherosclerotic plaques.

Prevention

Up to 90% of cardiovascular disease may be preventable if established risk factors are avoided. Medical management of atherosclerosis first involves modification to risk factors–for example, via smoking cessation and diet restrictions. Prevention then is generally by eating a healthy diet, exercising, not smoking, and maintaining a normal weight.

Diet

Changes in diet may help prevent the development of atherosclerosis. Tentative evidence suggests that a diet containing dairy products has no effect on or decreases the risk of cardiovascular disease.

A diet high in fruits and vegetables decreases the risk of cardiovascular disease and death. Evidence suggests that the Mediterranean diet may improve cardiovascular results. There is also evidence that a Mediterranean diet may be better than a low-fat diet in bringing about long-term changes to cardiovascular risk factors (e.g., lower cholesterol level and blood pressure).

Exercise

A controlled exercise program combats atherosclerosis by improving circulation and functionality of the vessels. Exercise is also used to manage weight in patients who are obese, lower blood pressure, and decrease cholesterol. Often lifestyle modification is combined with medication therapy. For example, statins help to lower cholesterol. Antiplatelet medications like aspirin help to prevent clots, and a variety of antihypertensive medications are routinely used to control blood pressure. If the combined efforts of risk factor modification and medication therapy are not sufficient to control symptoms or fight imminent threats of ischemic events, a physician may resort to interventional or surgical procedures to correct the obstruction.

Treatment

Treatment of established disease may include medications to lower cholesterol such as statins, blood pressure medication, or medications that decrease clotting, such as aspirin. A number of procedures may also be carried out such as percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft, or carotid endarterectomy.

Medical treatments often focus on alleviating symptoms. However measures which focus on decreasing underlying atherosclerosis—as opposed to simply treating symptoms—are more effective. Non-pharmaceutical means are usually the first method of treatment, such as stopping smoking and practicing regular exercise. If these methods do not work, medicines are usually the next step in treating cardiovascular diseases and, with improvements, have increasingly become the most effective method over the long term.

The key to the more effective approaches is to combine multiple different treatment strategies. In addition, for those approaches, such as lipoprotein transport behaviors, which have been shown to produce the most success, adopting more aggressive combination treatment strategies taken on a daily basis and indefinitely has generally produced better results, both before and especially after people are symptomatic.

Statins

The group of medications referred to as statins are widely prescribed for treating atherosclerosis. They have shown benefit in reducing cardiovascular disease and mortality in those with high cholesterol with few side effects. Secondary prevention therapy, which includes high-intensity statins and aspirin, is recommended by multi-society guidelines for all patients with history of ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) to prevent recurrence of coronary artery disease, ischemic stroke, or peripheral arterial disease. However, prescription of and adherence to these guideline-concordant therapies is lacking, particularly among young patients and women.

Statins work by inhibiting HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl-coenzyme A) reductase, a hepatic rate-limiting enzyme in cholesterol's biochemical production pathway. By inhibiting this rate-limiting enzyme, the body is unable to produce cholesterol endogenously, therefore reducing serum LDL-cholesterol. This reduced endogenous cholesterol production triggers the body to then pull cholesterol from other cellular sources, enhancing serum HDL-cholesterol. These data are primarily in middle-age men and the conclusions are less clear for women and people over the age of 70.

Surgery

When atherosclerosis has become severe and caused irreversible ischemia, such as tissue loss in the case of peripheral artery disease, surgery may be indicated. Vascular bypass surgery can re-establish flow around the diseased segment of artery, and angioplasty with or without stenting can reopen narrowed arteries and improve blood flow. Coronary artery bypass grafting without manipulation of the ascending aorta has demonstrated reduced rates of postoperative stroke and mortality compared to traditional on-pump coronary revascularization.

Other

There is evidence that some anticoagulants, particularly warfarin, which inhibit clot formation by interfering with Vitamin K metabolism, may actually promote arterial calcification in the long term despite reducing clot formation in the short term. Also, small molecules such as 3-hydroxybenzaldehyde and protocatechuic aldehyde have shown vasculoprotective effects to reduce risk of atherosclerosis.

Epidemiology

Cardiovascular disease, which is predominantly the clinical manifestation of atherosclerosis, is one of the leading causes of death worldwide.

Almost all children older than age 10 in developed countries have aortic fatty streaks, with coronary fatty streaks beginning in adolescence.

In 1953, a study was published which examined the results of 300 autopsies performed on U.S. soldiers who had died in the Korean War. Despite the average age of the soldiers being just 22 years old, 77% of them had visible signs of coronary atherosclerosis. This study showed that heart disease could affect people at a younger age and was not just a problem for older individuals.

In 1992, a report had shown that microscopic fatty streaks were seen in the left anterior descending artery in over 50% of children aged 10–14 and 8% had even more advanced lesions with more accumulations of extracellular lipid.

In a 2005 report of a study done between 1985 and 1995, it was found that around 87% of aortas and 30% of coronary arteries in age group 5–14 years had fatty streaks which increased with age.

Etymology

The following terms are similar, yet distinct, in both spelling and meaning, and can be easily confused: arteriosclerosis, arteriolosclerosis, and atherosclerosis. Arteriosclerosis is a general term describing any hardening (and loss of elasticity) of medium or large arteries (from Greek ἀρτηρία (artēria) 'artery', and σκλήρωσις (sklerosis) 'hardening'); arteriolosclerosis is any hardening (and loss of elasticity) of arterioles (small arteries); atherosclerosis is a hardening of an artery specifically due to an atheromatous plaque (from Ancient Greek ἀθήρα (athḗra) 'gruel'). The term atherogenic is used for substances or processes that cause formation of atheroma.

経済

2011年、冠動脈硬化症は、米国における入院治療費の最も高い疾患トップ10の1つであり、その総額は104億ドルに達した。

研究

脂質

動脈硬化に対する高密度リポタンパク質（HDL）の役割については、このHDLタンパク質のまれなApo-A1ミラノヒト遺伝子変異体が示唆されている。細菌によって合成されたヒトApo-A1ミラノを用いた小規模の短期試験が行われた。不安定狭心症の患者にHDLを投与したところ、わずか6週間で冠動脈プラーク体積の測定値がかなり劇的に減少した。この試験は2006年初めにJAMAに発表された。 1990年代に始まった進行中の研究は、おそらく2008年頃までにはヒトでの臨床試験につながる可能性がある。これらの臨床試験には、合成されたApo-A1ミラノHDLが直接使われるかもしれないし、遺伝子導入法を用いてApo-A1ミラノHDLリポ蛋白の合成能力を渡すかもしれない。

いくつかの動物実験では、HDL粒子濃度を増加させることで、アテロームがほぼ逆転し、除去される方法が開発・研究されている。しかし、どのような方法でもHDLを増加させることが必ずしも有用であるとは限らない。例えば、トルセトラピブという薬剤は、現在知られている中でHDLを増加させる最も効果的な薬剤である（最大60％）。しかし、臨床試験では死亡率も60％上昇した。 この薬に関するすべての研究は2006年12月に中止された。

マクロファージの作用はアテローム性動脈硬化プラークの進行を促進する。 動脈硬化の免疫調節とは、このマクロファージの作用を抑制するために免疫系の機能を調節する技術を指す。

アテローム形成における脂質過酸化連鎖反応の関与は、通常のPUFA（H-PUFA）よりも酸化されにくい重同位体（重水素化）多価不飽和脂肪酸（D-PUFA）の保護的役割に関する研究の引き金となった。PUFAは必須栄養素であり、食物とともに摂取されるため、まさにその形で代謝に関与している。ヒトのようなリポタンパク質代謝のモデルであるトランスジェニックマウスでは、食事にD-PUFAを加えると、確かに体重増加が減少し、コレステロールの取り扱いが改善され、大動脈のアテローム性動脈硬化性損傷が減少した。

miRNA

マイクロRNA（miRNA）は、タンパク質コード遺伝子の標的mRNAの3' UTRと5' UTRに相補的な配列を持ち、mRNAの切断や翻訳機構の抑制を引き起こす。疾患のある血管では、miRNAは調節異常で高発現している。miR-33は心血管疾患において見出される。miR-33は、脂質代謝、インスリンシグナル伝達経路およびグルコース恒常性、細胞型の進行と増殖、および骨髄球分化を含むアテローム性動脈硬化の開始と進行に関与している。ネズミにおいて、miR-33を阻害するとHDL値が上昇すること、またヒトの動脈硬化性プラークではmiR-33の発現が低下していることが明らかにされている。

miR-33aとmiR-33bは、22番染色体のヒトステロール調節エレメント結合タンパク質2（SREBP2）遺伝子のイントロン16と、17番染色体のSREBP1遺伝子のイントロン17に存在する。miR-33a/bは、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターなどのコレステロール輸送に関与する遺伝子の3'UTRに結合し、その発現を亢進または抑制することにより、コレステロール／脂質の恒常性を調節する。研究により、ABCA1が末梢組織からアポリポ蛋白-1へのコレステロール輸送を仲介していること、また、コレステロールが末梢組織から肝臓に運ばれ、そこで胆汁に排泄されるか、排泄前に胆汁酸に変換される逆コレステロール輸送経路においても重要であることが示されている。したがって、ABCA1がマクロファージにおけるコレステロール蓄積の防止に重要な役割を果たしていることが分かっている。miR-33の機能を増強することにより、ABCA1のレベルが低下し、アポA-1への細胞内コレステロール排出が減少する。一方、miR-33の機能を阻害すると、ABCA1のレベルが上昇し、apoA-1へのコレステロール排出が増加する。miR-33の抑制は、ABCA1の発現調節を介して、細胞内コレステロールの減少と血漿HDLレベルの上昇をもたらす。研究により、ABCA1が末梢組織からアポリポ蛋白質-1へのコレステロール輸送を仲介していること、また、コレステロールが末梢組織から肝臓に運ばれ、そこで胆汁に排泄されるか、排泄前に胆汁酸に変換される逆コレステロール輸送経路においても重要であることが示されている。したがって、ABCA1がマクロファージにおけるコレステロール蓄積の防止に重要な役割を果たしていることが分かっている。miR-33の機能を増強することにより、ABCA1のレベルが低下し、アポA-1への細胞内コレステロール排出が減少する。一方、miR-33の機能を阻害すると、ABCA1のレベルが上昇し、apoA-1へのコレステロール排出が増加する。miR-33の抑制は、ABCA1の発現調節を介して、細胞内コレステロールの減少と血漿HDLレベルの上昇をもたらす。

このシクロデキストリンという糖は、高脂肪食を与えたマウスの動脈に蓄積したコレステロールを除去した。

DNA損傷

加齢は心血管障害の最も重要な危険因子である。 他の危険因子とは別に、加齢がその影響を媒介する原因的基盤はまだ明らかにされていない。 血管の老化においてDNA損傷が重要な役割を果たすという証拠がレビューされている。8-oxoGは、DNAにおける酸化的損傷の一般的なタイプであり、プラーク血管平滑筋細胞、マクロファージ、内皮細胞に蓄積することが分かっており、DNA損傷とプラーク形成が関連している。DNA鎖切断もアテローム性動脈硬化プラークで増加している。 ウェルナー症候群（WS）は、ヒトの早老症である。 WSは、DNAから損傷を除去するいくつかの修復プロセスに関与するRecQヘリカーゼの遺伝子欠損によって引き起こされる。 WS患者は、冠動脈および大動脈にかなりの動脈硬化性プラークを生じ、大動脈弁の石灰化も頻繁に観察される。 大動脈弁の石灰化もしばしば観察される。これらの所見は、修復されない過剰なDNA損傷と早期老化および早期のアテローム性動脈硬化プラーク発生とを結びつけている（老化のDNA損傷説を参照）。

微生物

体内にある全ての微生物からなる細菌叢は、様々な方法で動脈硬化に寄与する可能性がある: 免疫系の調節、代謝の変化、栄養素の処理、そして血液循環に入る特定の代謝産物の生成など。そうした代謝産物の一つに、腸内細菌が生成するトリメチルアミンN-オキシド(TMAO)がある。 TMOAの濃度レベルは、ヒトの研究において動脈硬化と関連があることが示されており、動物実験では因果関係がある可能性が示唆されている。 TMAOの生成に関与する酵素であるトリメチルアミンリアーゼをコードする細菌遺伝子とアテローム性動脈硬化症との関連も指摘されている。

血管平滑筋細胞

血管平滑筋細胞はアテローム形成において重要な役割を果たし、歴史的には、保護線維性被膜を形成し、強度を与える細胞外マトリックス成分を合成することによって、プラークの安定性に有益であると考えられてきた。しかしながら、線維性被膜に加えて、血管平滑筋細胞はプラークコア内に見られる多くの細胞タイプを生み出し、プラークの安定性を促進したり低下させたりするためにその表現型を変化させることができる。血管平滑筋細胞はアテローム性動脈硬化プラーク内で顕著な可塑性を示し、マクロファージ、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、骨軟骨細胞などの様々な他の細胞型に類似するように遺伝子発現プロファイルを変化させることができる。重要なことは、遺伝子系統追跡実験によって、プラーク常在細胞の40-90％が血管平滑筋細胞由来であることが明確に示されたことである。したがって、新しい治療標的を同定するためには、動脈硬化における血管平滑筋細胞の役割を研究することが重要である。

外部リンク

• Quotations related to Atherosclerosis at Wikiquote
• Atherosclerosis/ja at Curlie
• Atherosclerosis pathophysiology-stages and types