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Flavin adenine dinucleotide/ja: Difference between revisions

Flavin adenine dinucleotide/ja
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Created page with "プレニルシステインリアーゼ（PCLase）は、プレニルシステイン（タンパク質修飾）の切断を触媒し、イソプレノイドアルデヒドとタンパク質標的上の遊離システイン残基を形成する。FADはPCLaseと非共有結合している。フラビンの反応を調べるメカニズム研究はあまり行われていないが、提案されているメカニズムを以下に示す。プレニル部分のC1からFAD..."
Created page with "=== 光遺伝学 === オプトジェネティクスは、非侵襲的な方法で生物学的事象を制御することを可能にする。 この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）のような光感受性を引き起こすものを含む、多くの新しいツールによって進歩している。 BLUFは植物やバクテリアの光受容体に由来する100から140アミノ酸の配列をコードし..."
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モノオキシゲナーゼ（水酸化）反応を触媒する[[Cytochrome P450/ja|シトクロムP450]]型酵素は、FADからP450への2個の電子の移動に依存している。真核生物には2種類のP450システムが存在する。小胞体に存在するP450システムは、FADと[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]の両方を含む[[cytochrome P-450 reductase/ja|シトクロムP-450還元酵素]]（CPR）に依存している。還元されたFAD（FADH<sub>2</sub>）上の2つの電子は1つずつFMNに移動し、その後1つの電子がFMNからP450のヘムに渡される。
モノオキシゲナーゼ（水酸化）反応を触媒する[[Cytochrome P450/ja|シトクロムP450]]型酵素は、FADからP450への2個の電子の移動に依存している。真核生物には2種類のP450システムが存在する。小胞体に存在するP450システムは、FADと[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]の両方を含む[[cytochrome P-450 reductase/ja|シトクロムP-450還元酵素]]（CPR）に依存している。還元されたFAD（FADH<sub>2</sub>）上の2つの電子は1つずつFMNに移動し、その後1つの電子がFMNからP450のヘムに渡される。


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ミトコンドリアに存在するP450システムは、2つの電子伝達タンパク質に依存している： FADを含む[[adrenodoxin reductase/ja|アドレノドキシン還元酵素]]（AR）と、[[adrenodoxin/ja|アドレノドキシン]]と名付けられた小さな鉄硫黄基含有タンパク質である。FADはARのFAD結合ドメインに埋め込まれている。ARのFADは、ARのNADP結合ドメインに結合しているNADPHから2つの電子が移動することにより、FADH<sub>2</sub>に還元される。この酵素の構造は、効率的な電子伝達のために電子供与体NADPHと受容体FADの位置関係を正確に保つために高度に保存されている。還元されたFADの2個の電子はアドレノドキシンに1個ずつ移動し、アドレノドキシンはミトコンドリアP450のヘム基に1個の電子を供与する。
The P450 systems that are located in the mitochondria are dependent on two electron transfer proteins: An FAD containing [[adrenodoxin reductase]] (AR) and a small iron-sulfur group containing protein named [[adrenodoxin]]. FAD is embedded in the FAD-binding domain of AR. The FAD of AR is reduced to FADH<sub>2</sub> by transfer of two electrons from NADPH that binds in the NADP-binding domain of AR. The structure of this enzyme is highly conserved to maintain precisely the alignment of electron donor NADPH and acceptor FAD for efficient electron transfer. The two electrons in reduced FAD are transferred one a time to adrenodoxin which in turn donates the single electron to the heme group of the mitochondrial P450.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ミクロソームの還元酵素とミトコンドリアのP450システムの還元酵素の構造は全く異なり、相同性を示さない。
The structures of the reductase of the microsomal versus reductase of the mitochondrial P450 systems are completely different and show no homology.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Redox"></span>
=== Redox ===
=== 酸化還元 ===
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
''p''-ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ(PHBH)は、''p''-ヒドロキシ安息香酸(''p''OHB)から3,4-ジヒドロキシ安息香酸(3,4-ジOHB)への酸素化を触媒する。この反応にはFAD、NADPH、分子状酸素がすべて必要である。NADPHはまずFADに水素化物当量を移動させ、FADH<sup>-</sup>を作り、次にNADP<sup>+</sup>は酵素から解離する。還元されたPHBHは分子状酸素と反応してフラビン-C(4a)-ヒドロペルオキシドを形成する。フラビンヒドロペルオキシドは速やかに''p''OHBをヒドロキシル化し、水分を除去して酸化フラビンを再生する。フラビンを介した別の酸素化機構としては、フラビン-C(4a)-(ヒドロ)ペルオキシドではなく、[[Amine oxide/ja|フラビン-N(5)-オキシド]]を用いる方法がある。
''p''-Hydroxybenzoate hydroxylase (PHBH) catalyzes the oxygenation of ''p''-hydroxybenzoate (''p''OHB) to 3,4-dihyroxybenzoate (3,4-diOHB); FAD, NADPH and molecular oxygen are all required for this reaction. NADPH first transfers a hydride equivalent to FAD, creating FADH<sup>−</sup>, and then NADP<sup>+</sup> dissociates from the enzyme. Reduced PHBH then reacts with molecular oxygen to form the flavin-C(4a)-hydroperoxide. The flavin hydroperoxide quickly hydroxylates ''p''OHB, and then eliminates water to regenerate oxidized flavin. An alternative flavin-mediated oxygenation mechanism involves the use of a [[Amine oxide|flavin-N(5)-oxide]] rather than a flavin-C(4a)-(hydro)peroxide.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:PHBH mechanism.png|700px]]
:[[Image:PHBH mechanism.png|700px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Nonredox"></span>
=== Nonredox ===
=== 非酸化還元 ===
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Chorismate synthase/ja|コリスメート合成酵素]]（CS）は、[[shikimate pathway/ja|シキメート経路]]の最後の段階であるコリスメート形成を触媒する。2種類のCSが知られており、どちらも[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]を必要とするが、還元剤として[[Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/ja|NADPH]]を必要とするかどうかで分かれる。CSのメカニズムとして提案されているのは、ラジカル種である。ラジカルフラビン種は、基質アナログを用いなければ分光学的に検出されておらず、短命であることが示唆されている。しかし、フッ素化基質を用いると、中性のフラビンセミキノンが検出された。
[[Chorismate synthase]] (CS) catalyzes the last step in the [[shikimate pathway]]—the formation of chorismate. Two classes of CS are known, both of which require [[Flavin mononucleotide|FMN]], but are divided on their need for [[Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate|NADPH]] as a reducing agent. The proposed mechanism for CS involves radical species. The radical flavin species has not been detected spectroscopically without using a substrate analogue, which suggests that it is short-lived. However, when using a fluorinated substrate, a neutral flavin semiquinone was detected.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:Chorismate synthase mech.png|850px]]
:[[Image:Chorismate synthase mech.png|850px]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Complex_flavoenzymes"></span>
=== Complex flavoenzymes ===
=== 複合フラボ酵素 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グルタミン酸合成酵素は、L-グルタミンを窒素源として、2-オキソグルタル酸からL-グルタミン酸への変換を触媒する。全てのグルタミン酸合成酵素は、鉄-硫黄クラスターとFMNを含む鉄-硫黄フラボ蛋白質である。グルタミン酸合成の3つのクラスは、その配列と生化学的性質に基づいて分類される。この酵素には3つのクラスがあるとはいえ、最初にFMNを還元するものが異なるだけで、すべて同じメカニズムで作動すると考えられている。1つはグルタミンの加水分解（グルタミン酸とアンモニアを形成）により、もう1つは最初の反応から生じたアンモニアが2-オキソグルタル酸を攻撃することにより、FMNによってグルタミン酸に還元される。
Glutamate synthase catalyzes the conversion of 2-oxoglutarate into L-glutamate with L-glutamine serving as the nitrogen source for the reaction. All glutamate syntheses are iron-sulfur flavoproteins containing an iron-sulfur cluster and FMN. The three classes of glutamate syntheses are categorized based on their sequences and biochemical properties. Even though there are three classes of this enzyme, it is believed that they all operate through the same mechanism, only differing by what first reduces the FMN. The enzyme produces two glutamate molecules: one by the hydrolysis of glutamine (forming glutamate and ammonia), and the second by the ammonia produced from the first reaction attacking 2-oxoglutarate, which is reduced by FMN to glutamate.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Clinical_significance"></span>
== Clinical significance ==
== 臨床的意義 ==
</div>
{{Anchor|Clinical significance}}


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Flavoprotein-related_diseases"></span>
=== Flavoprotein-related diseases ===
=== フラボタンパク質関連疾患 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[flavoprotein/ja|フラボタンパク質]]の重要性から、ヒトのフラボタンパク質の約60％が変異するとヒトの病気を引き起こすことは当然である。場合によっては、FADまたはFMNに対する[[ligand (biochemistry)/ja#Receptor/ligand binding affinity|親和性]]が低下するため、リボフラビンの過剰摂取が[[Glutaric acidemia type 2/ja|多重アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症]]のような疾患症状を軽減することがある。さらに、リボフラビン欠乏症そのもの（およびその結果生じるFADとFMNの欠乏）が健康問題を引き起こすこともある。例えば、[[Amyotrophic lateral sclerosis/ja|ALS]]患者では、FAD合成のレベルが低下している。これらの経路はどちらも、発育や胃腸の異常、誤った[[Fatty acid metabolism/ja|脂肪分解]]、[[anemia/ja|貧血]]、神経学的問題、[[cancer/ja|癌]]や[[Cardiovascular disease/ja|心臓病]]、[[偏頭痛]]、視力の悪化、皮膚病変など、さまざまな症状を引き起こす。そのため製薬業界は、特定の場合に食事を補うためにリボフラビンを製造している。 2008年、リボフラビンの世界的ニーズは年間6,000トンで、生産能力は10,000トンであった。この1億5,000万ドルから5億ドルの市場は、医療用途だけでなく、農業分野では動物性食品の補助食品として、また[[Food coloring/ja|食用色素]]としても使用されている。
Due to the importance of [[flavoprotein]]s, it is unsurprising that approximately 60% of human flavoproteins cause human disease when mutated. In some cases, this is due to a decreased [[ligand (biochemistry)#Receptor/ligand binding affinity|affinity]] for FAD or FMN and so excess riboflavin intake may lessen disease symptoms, such as for [[Glutaric acidemia type 2|multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency]]. In addition, riboflavin deficiency itself (and the resulting lack of FAD and FMN) can cause health issues. For example, in [[Amyotrophic lateral sclerosis|ALS]] patients, there are decreased levels of FAD synthesis. Both of these paths can result in a variety of symptoms, including developmental or gastrointestinal abnormalities, faulty [[Fatty acid metabolism|fat break-down]], [[anemia]], neurological problems, [[cancer]] or [[Cardiovascular disease|heart disease]], [[migraine]], worsened vision and skin lesions. The pharmaceutical industry therefore produces riboflavin to supplement diet in certain cases.  In 2008, the global need for riboflavin was 6,000 tons per year, with production capacity of 10,000 tons. This $150 to 500 million market is not only for medical applications, but is also used as a supplement to animal food in the agricultural industry and as a [[Food coloring|food colorant]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Drug_design"></span>
=== Drug design ===
=== 薬物デザイン ===
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
一般的な抗生物質に対する耐性菌が増加する中、抗細菌医薬品の新たな[[drug design/ja|デザイン]]は科学研究において引き続き重要である。 FADを使用する特定の代謝タンパク質（[[succinate dehydrogenase/ja|複合体II]]）は細菌の病原性に不可欠であるため、FAD合成を標的にしたり、FADアナログを作ったりすることは有用な研究分野となりうる。すでに科学者たちは、FADが結合すると通常とる2つの構造を決定している。1つは伸長したコンフォメーション、もう1つはバタフライコンフォメーションで、このコンフォメーションでは分子が実質的に半分に折れ曲がり、アデニン環とイソアロキサジン環が積み重なる。 同様の方法で結合できるが、タンパク質の機能を阻害しないFAD模倣体は、細菌感染を阻害する有用なメカニズムとなりうる。ヒトと細菌のFAD合成は非常に異なる酵素に依存しているため、細菌のFAD合成酵素を標的にした薬物がヒトのFAD合成酵素を阻害する可能性は低い。
New [[drug design|design]] of anti-bacterial medications is of continuing importance in scientific research as bacterial antibiotic resistance to common antibiotics increases.  A specific metabolic protein that uses FAD ([[succinate dehydrogenase|Complex II]]) is vital for bacterial virulence, and so targeting FAD synthesis or creating FAD analogs could be a useful area of investigation. Already, scientists have determined the two structures FAD usually assumes once bound: either an extended or a butterfly conformation, in which the molecule essentially folds in half, resulting in the stacking of the adenine and isoalloxazine rings.  FAD imitators that are able to bind in a similar manner but do not permit protein function could be useful mechanisms of inhibiting bacterial infection. Alternatively, drugs blocking FAD synthesis could achieve the same goal; this is especially intriguing because human and bacterial FAD synthesis relies on very different enzymes, meaning that a drug made to target bacterial FAD synthase would be unlikely to interfere with the human FAD synthase enzymes.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== 光遺伝学 ===
=== Optogenetics ===
[[Optogenetics/ja|オプトジェネティクス]]は、非侵襲的な方法で生物学的事象を制御することを可能にする。 この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）のような光感受性を引き起こすものを含む、多くの新しいツールによって進歩している。 BLUFは植物やバクテリアの光受容体に由来する100から140[[amino acid/ja|アミノ酸]]の配列をコードしている。他の[[photoreceptor protein/ja|光受容体]]と同様に、光はBLUFドメインの構造変化を引き起こし、その結果、下流の相互作用が阻害される。現在の研究では、BLUFドメインが付加されたタンパク質と、様々な外部因子がタンパク質にどのような影響を与えるかを調べている。
[[Optogenetics]] allows control of biological events in a non-invasive manner.  The field has advanced in recent years with a number of new tools, including those to trigger light sensitivity, such as the Blue-Light-Utilizing FAD domains (BLUF).  BLUFs encode a 100 to 140 [[amino acid]] sequence that was derived from photoreceptors in plants and bacteria. Similar to other [[photoreceptor protein|photoreceptors]], the light causes structural changes in the BLUF domain that results in disruption of downstream interactions. Current research investigates proteins with the appended BLUF domain and how different external factors can impact the proteins.
</div>


<span id="Treatment_monitoring"></span>
<span id="Treatment_monitoring"></span>
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