Flavin adenine dinucleotide/ja: Difference between revisions

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Flavin adenine dinucleotide/ja
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Created page with "=== 光遺伝学 === オプトジェネティクスは、非侵襲的な方法で生物学的事象を制御することを可能にする。 この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）のような光感受性を引き起こすものを含む、多くの新しいツールによって進歩している。 BLUFは植物やバクテリアの光受容体に由来する100から140アミノ酸の配列をコードし..."
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FADは、[[Amine oxide/ja|フラビン-N(5)-オキシド]]、[[quinone/ja|キノン]]、[[semiquinone/ja|セミキノン]]、[[hydroquinone/ja|ヒドロキノン]]の4つの酸化還元状態で存在することができる。FADは電子を受容したり供与したりすることによって、これらの状態の間で変換される。FADは完全に酸化された形、すなわち[[quinone/ja|キノン]]形では、2個の電子と2個のプロトンを受け入れてFADH<sub>2</sub>（ハイドロキノン形）となる。セミキノン（FADH<sup>-</sup>）は、FADの還元か、FADH<sub>2</sub>の酸化のどちらかによって、それぞれ1個の電子と1個のプロトンを受容するか供与することで形成される。しかし、タンパク質によっては、フラビン補因子の過酸化型、フラビン-N(5)-オキシドを生成し、維持するものもある。
FADは、[[Amine oxide/ja|フラビン-N(5)-オキシド]]、[[quinone/ja|キノン]]、[[semiquinone/ja|セミキノン]]、[[hydroquinone/ja|ヒドロキノン]]の4つの酸化還元状態で存在することができる。FADは電子を受容したり供与したりすることによって、これらの状態の間で変換される。FADは完全に酸化された形、すなわち[[quinone/ja|キノン]]形では、2個の電子と2個のプロトンを受け入れてFADH<sub>2</sub>（ハイドロキノン形）となる。セミキノン（FADH<sup>-</sup>）は、FADの還元か、FADH<sub>2</sub>の酸化のどちらかによって、それぞれ1個の電子と1個のプロトンを受容するか供与することで形成される。しかし、タンパク質によっては、フラビン補因子の過酸化型、フラビン-N(5)-オキシドを生成し、維持するものもある。


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== 歴史{{Anchor|History}} ==
== History ==
[[Flavoproteins/ja|フラボタンパク質]]は、1879年に牛乳の成分を分離することによって初めて発見された。当初はその乳由来と黄色の[[pigment/ja|色素]]からラクトクロムと呼ばれていた。科学界が黄色い色素の原因分子を特定するのに実質的な進歩を遂げるには50年かかった。1930年代には、多くの[[flavin group/ja|フラビン]]と[[nicotinamide/ja|ニコチンアミド]]の誘導体構造が発表され、酸化還元触媒反応におけるそれらの義務的な役割が明らかになり、[[coenzyme/ja|補酵素]]の研究分野が始まった。ドイツの科学者[[:en:Otto Heinrich Warburg|オットー・ヴァールブルク]]とウォルター・クリスチャンは1932年に[[cellular respiration/ja|細胞呼吸]]に必要な酵母由来の黄色い[[protein/ja|タンパク質]]を発見した。彼らの同僚[[:en:Hugo Theorell|ユーゴ・セオレル]]はこの黄色い酵素を[[apoenzyme/ja|アポ酵素]]と黄色い色素に分離し、酵素も色素も[[NADH/ja|NADH]]を[[oxidizing/ja|酸化]]する能力がないが、両者を混ぜ合わせると活性が回復することを示した。テオレルは1937年にこの色素が[[riboflavin/ja|リボフラビン]]のリン酸エステルであることを確認した（[[flavin mononucleotide/ja|フラビンモノヌクレオチド]]（FMN））。それは、[[enzyme/ja|酵素]][[Cofactor (biochemistry)/ja|補因子]]の最初の直接的な証拠となった。ワールブルグとクリスチャンは、1938年にも同様の実験を行い、FADが[[D-amino acid oxidase/ja|D-アミノ酸オキシダーゼ]]の補因子であることを発見した。ニコチンアミドをヒドリド基転移に結びつけたワールブルグの仕事とフラビンの発見は、40年代から50年代にかけて多くの科学者が大量の酸化還元生化学を発見し、[[citric acid cycle/ja|クエン酸サイクル]]や[[Adenosine triphosphate/ja|ATP]]合成などの経路でそれらを結びつける道を開いた。
[[Flavoproteins]] were first discovered in 1879 by separating components of cow's milk. They were initially called lactochrome due to their milky origin and yellow [[pigment]]. It took 50 years for the scientific community to make any substantial progress in identifying the molecules responsible for the yellow pigment. The 1930s launched the field of [[coenzyme]] research with the publication of many [[flavin group|flavin]] and [[nicotinamide]] derivative structures and their obligate roles in redox catalysis. German scientists [[Otto Heinrich Warburg|Otto Warburg]] and Walter Christian discovered a yeast derived yellow [[protein]] required for [[cellular respiration]] in 1932. Their colleague [[Hugo Theorell]] separated this yellow enzyme into [[apoenzyme]] and yellow pigment, and showed that neither the enzyme nor the pigment was capable of [[oxidizing]] [[NADH]] on their own, but mixing them together would restore activity. Theorell confirmed the pigment to be [[riboflavin]]'s phosphate ester, [[flavin mononucleotide]] (FMN) in 1937, which was the first direct evidence for [[enzyme]] [[Cofactor (biochemistry)|cofactors]]. Warburg and Christian then found FAD to be a cofactor of [[D-amino acid oxidase]] through similar experiments in 1938. Warburg's work with linking nicotinamide to hydride transfers and the discovery of flavins paved the way for many scientists in the 40s and 50s to discover copious amounts of redox biochemistry and link them together in pathways such as the [[citric acid cycle]] and [[Adenosine triphosphate|ATP]] synthesis.
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<span id="Properties"></span>
== Properties ==
== 特性{{Anchor|Properties}}==
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フラビンアデニンジヌクレオチドは2つの部分からなる：[[adenine/ja|アデニン]][[nucleotide/ja|ヌクレオチド]]（[[adenosine monophosphate/ja|アデノシン一リン酸]]）と[[flavin mononucleotide/ja|フラビンモノヌクレオチド]]（FMN）の2つの部分が[[phosphate/ja|リン酸]]基を介して橋渡しされている。アデニンは[[Nucleic acid nomenclature/ja|1']]炭素で環状[[ribose/ja|リボース]]と結合し、リン酸は[[Nucleic acid nomenclature/ja|5']]炭素でリボースと結合してアデニンヌクレオチドを形成する。[[Riboflavin/ja|リボフラビン]]は、[[Flavin group/ja|イソアロキサジン]]と[[ribitol/ja|リビトール]]との間の炭素-窒素（C-N）結合によって形成される。その後、リン酸基は末端のリボース炭素に結合し、FMNを形成する。イソアロキサジンと[[ribitol/ja|リビトール]]の結合は[[glycosidic bond/ja|グリコシド結合]]ではないと考えられているため、フラビンモノヌクレオチドは真のヌクレオチドではない。このため、ジヌクレオチドという名称は誤解を招く。しかし、フラビンモノヌクレオチド基は、その構造と化学的性質において、依然としてヌクレオチドに非常に近い。[[File:FAD to FADH2 reduction.svg|422px|thumb|left|FADH<sub>2</sub>を形成するFADの反応]][[File:Flavin Adenine Dinucleotide Spectrum.png|thumb|FADの近似吸収スペクトル]]
Flavin adenine dinucleotide consists of two portions: the [[adenine]] [[nucleotide]] ([[adenosine monophosphate]]) and the [[flavin mononucleotide]] (FMN) bridged together through their [[phosphate]] groups. Adenine is bound to a cyclic [[ribose]] at the [[Nucleic acid nomenclature|1']] carbon, while phosphate is bound to the ribose at the [[Nucleic acid nomenclature|5']] carbon to form the adenine nucledotide. [[Riboflavin]] is formed by a carbon-nitrogen (C-N) bond between the [[Flavin group|isoalloxazine]] and the [[ribitol]]. The phosphate group is then bound to the terminal ribose carbon, forming a FMN. Because the bond between the isoalloxazine and the ribitol is not considered to be a [[glycosidic bond]], the flavin mononucleotide is not truly a nucleotide. This makes the dinucleotide name misleading; however, the flavin mononucleotide group is still very close to a nucleotide in its structure and chemical properties. [[File:FAD to FADH2 reduction.svg|422px|thumb|left|Reaction of FAD to form FADH<sub>2</sub>]] [[File:Flavin Adenine Dinucleotide Spectrum.png|thumb|Approximate absorption spectrum for FAD]]
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FADは2H<sup>+</sup>と2e<sup>-</sup>の付加によってFADH<sub>2</sub>に[[redox/ja|還元]]される。FADH<sub>2</sub>はまた、1つのH<sup>+</sup>と1つのe<sup>-</sup>の損失によって[[redox/ja|酸化]]され、FADHを形成することができる。FADの形は、1H<sup>+</sup>と1e<sup>-</sup>のさらなる損失によって再形成される。FADの形成は、フラビン-N(5)-オキシドの還元と脱水によっても起こりうる。酸化状態に基づいて、フラビンは[[aqueous solution/ja|水溶液]]中で特定の色をとる。 [[Amine oxide/ja|フラビン-N(5)-オキシド]]（超酸化型）は黄橙色、FAD（完全酸化型）は黄色、FADH（半還元型）は[[pH/ja|pH]]に基づいて青色または赤色、完全還元型は無色である。形を変えると、他の化学的性質に大きな影響を与えることがある。例えば、完全酸化型のFADは[[Nucleophilic substitution/ja|求核攻撃]]を受け、完全還元型のFADH<sub>2</sub>は高い[[polarizability/ja|分極率]]を持ち、半還元型は水溶液中で不安定である。FADは[[aromatic/ja|芳香環]]系であるが、FADH<sub>2</sub>はそうではない。これは、芳香族構造がもたらす[[resonance/ja|共鳴]]による安定化がなく、FADH<sub>2</sub>のエネルギーが著しく高いことを意味する。 FADH<sub>2</sub>は、酸化されると芳香族性を取り戻し、この安定化によって表されるエネルギーを放出するので、エネルギーを運ぶ分子である。
FAD can be [[redox|reduced]] to FADH<sub>2</sub> through the addition of 2 H<sup>+</sup> and 2 e<sup>−</sup>. FADH<sub>2</sub> can also be [[redox|oxidized]] by the loss of 1 H<sup>+</sup> and 1 e<sup>−</sup> to form FADH. The FAD form can be recreated through the further loss of 1 H<sup>+</sup> and 1 e<sup>−</sup>. FAD formation can also occur through the reduction and dehydration of flavin-N(5)-oxide. Based on the oxidation state, flavins take specific colors when in [[aqueous solution]].  [[Amine oxide|flavin-N(5)-oxide]] (superoxidized) is yellow-orange, FAD (fully oxidized) is yellow, FADH (half reduced) is either blue or red based on the [[pH]], and the fully reduced form is colorless. Changing the form can have a large impact on other chemical properties. For example, FAD, the fully oxidized form is subject to [[Nucleophilic substitution|nucleophilic attack]], the fully reduced form,  FADH<sub>2</sub> has high [[polarizability]], while the half reduced form is unstable in aqueous solution.FAD is an [[aromatic]] ring system, whereas FADH<sub>2</sub> is not. This means that FADH<sub>2</sub> is significantly higher in energy, without the stabilization through [[resonance]] that the aromatic structure provides.  FADH<sub>2</sub> is an energy-carrying molecule, because, once oxidized it regains aromaticity and releases the energy represented by this stabilization.
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FADとその変異体の[[spectroscopy/ja|分光]]特性は、[[Ultraviolet-visible spectroscopy/ja|UV-VIS吸収]]と[[Fluorescence spectroscopy/ja|蛍光]]分光法を使用することによる反応のモニタリングを可能にする。FADの各形態は明確な吸光度スペクトルを持ち、酸化状態の変化を容易に観察することができる。FADの主な局所吸光度極大は450&nbsp;nmに観測され、消衰係数は11,300 M<sup>-1</sup>cm<sup>-1</sup>である。フラビンは一般に、結合していないときに蛍光活性を示す（フラビン核酸誘導体と結合したタンパク質は[[flavoprotein/ja|フラボタンパク質]]と呼ばれる）。この性質は、タンパク質の結合を調べる際に利用することができ、結合状態にすると蛍光活性が失われることを観察することができる。酸化フラビンは約450&nbsp;nmの高い吸光度を持ち、約515-520&nbsp;nmで蛍光を発する。
The [[spectroscopy|spectroscopic]] properties of FAD and its variants allows for reaction monitoring by use of [[Ultraviolet-visible spectroscopy|UV-VIS absorption]] and [[Fluorescence spectroscopy|fluorescence]] spectroscopies. Each form of FAD has distinct absorbance spectra, making for easy observation of changes in oxidation state. A major local absorbance maximum for FAD is observed at 450&nbsp;nm, with an extinction coefficient of 11,300 M<sup>−1</sup> cm<sup>−1</sup>. Flavins in general have fluorescent activity when unbound (proteins bound to flavin nucleic acid derivatives are called [[flavoprotein]]s). This property can be utilized when examining protein binding, observing loss of fluorescent activity when put into the bound state. Oxidized flavins have high absorbances of about 450&nbsp;nm, and fluoresce at about 515-520&nbsp;nm.
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<span id="Chemical_states"></span>
== Chemical states ==
== 化学状態{{Anchor|Chemical states}} ==
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生物学的システムでは、FADは完全に酸化された形態ではH<sup>+</sup>とe<sup>-</sup>の受容体として、FADHの形態では受容体または供与体として、還元されたFADH<sub>2</sub>の形態では供与体として働く。下の図は、この物質が受ける可能性のある変化をまとめたものである。
In biological systems, FAD acts as an acceptor of H<sup>+</sup> and e<sup>−</sup> in its fully oxidized form, an acceptor or donor in the FADH form, and a donor in the reduced FADH<sub>2</sub> form. The diagram below summarizes the potential changes that it can undergo.
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:[[Image:Redox states of FAD.png|422px]]
:[[Image:Redox states of FAD.png|422px]]
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上に見たものの他に、FADの他の反応性形態が形成されたり消費されたりすることもある。これらの反応は、電子の移動と[[chemical bonds/ja|化学結合]]の生成/切断を伴う。[[reaction mechanism/ja|反応機構]]を通して、FADは生物システム内の化学活動に貢献することができる。以下の写真は、FADが関与しうるいくつかの作用の一般的な形を表している。
Along with what is seen above, other reactive forms of FAD can be formed and consumed. These reactions involve the transfer of electrons and the making/breaking of [[chemical bonds]]. Through [[reaction mechanism]]s, FAD is able to contribute to chemical activities within biological systems. The following pictures depict general forms of some of the actions that FAD can be involved in.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
メカニズム1と2は[[hydride/ja|ヒドリド]]獲得を表し、分子は1つのヒドリドイオンとなるものを獲得する。メカニズム3と4は[[Radical (chemistry)/ja|ラジカル生成]]とヒドリド喪失を表す。ラジカル種は不対電子原子を含み、非常に化学的に活性である。ヒドリド損失は、前に見たヒドリド獲得の逆過程である。最後の2つの機構は、[[nucleophilic addition/ja|求核付加]]と炭素ラジカルを用いた反応である。
Mechanisms 1 and 2 represent [[hydride]] gain, in which the molecule gains what amounts to be one hydride ion. Mechanisms 3 and 4 [[Radical (chemistry)|radical formation]] and hydride loss. Radical species contain unpaired electron atoms and are very chemically active. Hydride loss is the inverse process of the hydride gain seen before. The final two mechanisms show [[nucleophilic addition]] and a reaction using a carbon radical.
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|[[File:Hydride Transfer A.jpg|400px|thumb|left|Mechanism 1. Hydride transfer occurs by addition of H<sup>+</sup> and 2 e<sup>−</sup>]]  
|[[File:Hydride Transfer A.jpg|400px|thumb|left|メカニズム1. 水素化物の移動はH<sup>+</sup>と2e<sup>-</sup>の付加によって起こる。]]  
|[[File:Hydride Transfer B.jpg|400px|thumb|right|Mechanism 2. Hydride transfer by abstraction of hydride from NADH]]
|[[File:Hydride Transfer B.jpg|400px|thumb|right|メカニズム2. NADHからのヒドリドの脱離によるヒドリド移動]]
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|[[File:Radical Formation with FAD.jpg|400px|left|thumb|Mechanism 3. Radical formation by electron abstraction]]  
|[[File:Radical Formation with FAD.jpg|400px|left|thumb|メカニズム3. 電子の脱離によるラジカル生成]]  
|[[File:Hydride Loss using FAD.jpg|400px|right|thumb|Mechanism 4. The loss of hydride to electron deficient R group]]
|[[File:Hydride Loss using FAD.jpg|400px|right|thumb|メカニズム4. 電子不足のR基へのヒドリドの損失]]
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|[[File:Nucleophilic Substitution using FAD.jpg|400px|left|thumb|Mechanism 5. Use of nucleophilic addition to break R<sub>1</sub>-R<sub>2</sub> bond]]  
|[[File:Nucleophilic Substitution using FAD.jpg|400px|left|thumb|メカニズム5. 求核付加を用いてR<sub>1</sub>-R<sub>2</sub>結合を切断する。]]  
|[[File:Radical Reaction with FAD.jpg|400px|right|thumb|Mechanism 6. Carbon radical reacts with O<sub>2</sub> and acid to form H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>]]
|[[File:Radical Reaction with FAD.jpg|400px|right|thumb|メカニズム6. 炭素ラジカルがO<sub>2</sub>および酸と反応してH<sub>2</sub>O<sub>2</sub>を生成する。]]
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{{clear}}
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Biosynthesis"></span>
== Biosynthesis ==
==生合成==
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{{Anchor|Biosynthesis}}


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
FADは、リボフラビンに由来するもう一つの分子である[[flavin mononucleotide/ja|フラビンモノヌクレオチド]]とともに、酵素[[Cofactor (biochemistry)/ja|補因子]]として主要な役割を果たしている。細菌、菌類、植物は[[riboflavin/ja|リボフラビン]]を作ることができるが、ヒトのような他の[[eukaryote/ja|真核生物]]は作る能力を失っている。そのため、ヒトはビタミンB2としても知られるリボフラビンを食事から摂取しなければならない。リボフラビンは一般的に小腸で摂取され、その後キャリアタンパク質を介して細胞に輸送される。[[Riboflavin kinase/ja|リボフラビンキナーゼ]]（EC 2.7.1.26）は、リボフラビンにリン酸基を付加してフラビンモノヌクレオチドを生成し、次に[[FMN adenylyltransferase/ja||FAD合成酵素]]がアデニン[[nucleotide/ja|ヌクレオチド]]を付加する；両ステップとも[[adenosine triphosphate/ja|ATP]]を必要とする。細菌は通常1つの2機能酵素を持つが、[[archaea/ja|古細菌]]や真核生物は通常2つの異なる酵素を用いる。現在の研究では、異なる[[protein isoforms/ja|アイソフォーム]]が[[cytosol/ja|細胞質]]と[[mitochondrion/ja|ミトコンドリア]]に存在することが示されている。FADは両方の場所で合成され、必要な場所に運ばれる可能性があるようだ。
FAD plays a major role as an enzyme [[Cofactor (biochemistry)|cofactor]] along with [[flavin mononucleotide]], another molecule originating from riboflavin. Bacteria, fungi and plants can produce [[riboflavin]], but other [[eukaryote]]s, such as humans, have lost the ability to make it. Therefore, humans must obtain riboflavin, also known as vitamin B2, from dietary sources. Riboflavin is generally ingested in the small intestine and then transported to cells via carrier proteins. [[Riboflavin kinase]] (EC 2.7.1.26) adds a phosphate group to riboflavin to produce flavin mononucleotide, and then [[FMN adenylyltransferase|FAD synthetase]] attaches an adenine [[nucleotide]]; both steps require [[adenosine triphosphate|ATP]]. Bacteria generally have one bi-functional enzyme, but [[archaea]] and eukaryotes usually employ two distinct enzymes. Current research indicates that distinct [[protein isoforms|isoforms]] exist in the [[cytosol]] and [[mitochondrion|mitochondria]]. It seems that FAD is synthesized in both locations and potentially transported where needed.
:[[Image:FAD Synthesis.png|250px]]
:[[Image:FAD Synthesis.png|250px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 機能{{Anchor|Function}} ==
== Function ==
フラビンタンパク質は、フラビン部分のユニークで多様な構造を利用して、難しい酸化還元反応を触媒する。 フラビンは複数の酸化還元状態を持つため、1個または2個の電子、水素原子、または[[hydronium/ja|ヒドロニウム]]イオンの移動を伴うプロセスに関与することができる。 完全に酸化されたフラビン環のN5とC4aは[[nucleophilic attack/ja|求核攻撃]]を受けやすい。フラビン部分のこのような多様なイオン化と修飾は、イソアロキサジン環系と、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を含むフラビンの結合時の速度論的パラメーターを劇的に変化させるフラビンタンパク質の能力に起因している。
Flavoproteins utilize the unique and versatile structure of flavin moieties to catalyze difficult redox reactions.  Since flavins have multiple redox states they can participate in processes that involve the transfer of either one or two electrons, hydrogen atoms, or [[hydronium]] ions.  The N5 and C4a of the fully oxidized flavin ring are also susceptible to [[nucleophilic attack]]. This wide variety of ionization and modification of the flavin moiety can be attributed to the isoalloxazine ring system and the ability of flavoproteins to drastically perturb the kinetic parameters of flavins upon binding, including flavin adenine dinucleotide (FAD).
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ゲノム（フラボプロテオーム）中のフラビン依存性タンパク質をコードする遺伝子の数は種によって異なり、0.1%〜3.5%で、ヒトは90のフラボプロテインをコードする遺伝子を持つ。FADはフラビンのより複雑で豊富な形態であり、フラボプロテオーム全体の75％、ヒトがコードするフラボタンパク質の84％に結合していると報告されている。 様々な哺乳類培養細胞株における遊離または非共有結合フラビンの細胞内濃度は、FAD（2.2-17.0 amol/cell）とFMN（0.46-3.4 amol/cell）で報告されている。
The number of flavin-dependent protein encoded genes in the genome (the flavoproteome) is species dependent and can range from 0.1% - 3.5%, with humans having 90 flavoprotein encoded genes. FAD is the more complex and abundant form of flavin and is reported to bind to 75% of the total flavoproteome and 84% of human encoded flavoproteins.  Cellular concentrations of free or non-covalently bound flavins in a variety of cultured mammalian cell lines were reported for  FAD (2.2-17.0 amol/cell) and FMN (0.46-3.4 amol/cell).
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
FADは[[NAD+/ja|NAD+]]よりも正の[[reduction potential/ja|還元電位]]を持ち、非常に強い酸化剤である。細胞はこれを、C-C結合の[[alkene/ja|アルケン]]への脱水素反応など、エネルギー的に困難な多くの酸化反応に利用する。FAD依存性タンパク質は、電子輸送、DNA修復、ヌクレオチド生合成、脂肪酸の[[Beta oxidation/ja|β酸化]]、アミノ酸異化、さらに[[Coenzyme A/ja|CoA]]、[[CoQ/ja|CoQ]]、[[heme/ja|ヘム]]基などの他の補因子の合成など、多種多様な代謝経路で機能している。 よく知られている反応の1つは[[citric acid cycle/ja|クエン酸サイクル]]（TCAまたはクレブスサイクルとしても知られている）の一部である。[[succinate dehydrogenase/ja|コハク酸デヒドロゲナーゼ]]（[[electron transport chain/ja|電子伝達系]]の複合体II）は、[[ubiquinone/ja|ユビキノン]]の[[ubiquinol/ja|ユビキノール]]への還元と結合させることによって[[succinate/ja|コハク酸]]の[[fumarate/ja|フマル酸]]への酸化を触媒するために共有結合したFADを必要とする。この酸化による高エネルギー電子は、FADをFADH<sub>2</sub>に還元することによって一時的に蓄えられる。FADH<sub>2</sub>はその後FADに戻り、その2つの高エネルギー電子を電子伝達系に送る。FADH<sub>2</sub>のエネルギーは、[[oxidative phosphorylation/ja|酸化的リン酸化]]によって1.5当量の[[Adenosine triphosphate/ja|ATP]]を生成するのに十分である。いくつかの酸化還元フラボ蛋白質は、[[acyl CoA dehydrogenase/ja|アセチルCoAデヒドロゲナーゼ]]のようにFADと非共有結合し、脂肪酸の[[beta-oxidation/ja|β酸化]]や[[leucine/ja|ロイシン]]のようなアミノ酸の異化に関与する（[[isovaleryl-CoA dehydrogenase/ja|イソバレリルCoAデヒドロゲナーゼ]]）、 [[isoleucine/ja|イソロイシン]]（短鎖/分岐鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）、[[valine/ja|バリン]]（イソブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ）、および[[lysine/ja|リジン]]（[[glutaryl-CoA dehydrogenase/ja|グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ]]）のようなアミノ酸の異化を行う。 代謝を制御するFAD依存性酵素のその他の例としては、[[glycerol-3-phosphate dehydrogenase/ja|グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ]]（トリグリセリド合成）と[[purine/ja|プリン]]ヌクレオチド異化に関与する[[xanthine oxidase/ja|キサンチンオキシダーゼ]]がある。 フラボタンパク質においてFADが果たしうる非触媒的機能としては、構造的役割、あるいは[[circadian clock/ja|生物時計]]や発生を制御する青感受性の光[[photoreceptor cell/ja|光受容体]]への関与、[[bioluminescent/ja|生物発光]]細菌における光の発生などがある。
FAD has a more positive [[reduction potential]] than [[NAD+]] and is a very strong oxidizing agent. The cell utilizes this in many energetically difficult oxidation reactions such as dehydrogenation of a C-C bond to an [[alkene]]. FAD-dependent proteins function in a large variety of metabolic pathways including electron transport, DNA repair, nucleotide biosynthesis, [[Beta oxidation|beta-oxidation]] of fatty acids, amino acid catabolism, as well as synthesis of other cofactors such as [[Coenzyme A|CoA]], [[CoQ]] and [[heme]] groups.  One well-known reaction is part of the [[citric acid cycle]] (also known as the TCA or Krebs cycle); [[succinate dehydrogenase]] (complex II in the [[electron transport chain]]) requires covalently bound FAD to catalyze the oxidation of [[succinate]] to [[fumarate]] by coupling it with the reduction of [[ubiquinone]] to [[ubiquinol]]. The high-energy electrons from this oxidation are stored momentarily by reducing FAD to FADH<sub>2</sub>. FADH<sub>2</sub> then reverts to FAD, sending its two high-energy electrons through the electron transport chain; the energy in FADH<sub>2</sub> is enough to produce 1.5 equivalents of [[Adenosine triphosphate|ATP]] by [[oxidative phosphorylation]]. Some redox flavoproteins non-covalently bind to FAD like [[acyl CoA dehydrogenase|Acetyl-CoA-dehydrogenases]] which are involved in [[beta-oxidation]] of fatty acids and catabolism of amino acids like [[leucine]] ([[isovaleryl-CoA dehydrogenase]]), [[isoleucine]], (short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase), [[valine]] (isobutyryl-CoA dehydrogenase), and [[lysine]] ([[glutaryl-CoA dehydrogenase]]).  Additional examples of FAD-dependent enzymes that regulate metabolism are [[glycerol-3-phosphate dehydrogenase]] (triglyceride synthesis) and [[xanthine oxidase]] involved in [[purine]] nucleotide catabolism.  Noncatalytic functions that FAD can play in flavoproteins include as structural roles, or involved in blue-sensitive light [[photoreceptor cell|photoreceptors]] that regulate [[circadian clock|biological clocks]] and development, generation of light in [[bioluminescent]] bacteria.
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<span id="Flavoproteins"></span>
== Flavoproteins ==
== フラボタンパク質{{Anchor|Flavoproteins}} ==
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[[Flavoproteins/ja|フラボタンパク質]]は、[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]またはFAD分子を補欠基として持ち、この補欠基は強固に結合しているか共有結合している。共有結合したFADを持つフラボ蛋白質は5-10%程度しかないが、これらの酵素はより強い酸化還元力を持つ。場合によっては、FADは活性部位を構造的に支持したり、触媒反応中の中間体を安定化させたりする。利用可能な構造データに基づいて、既知のFAD結合部位は200以上のタイプに分けられる。
[[Flavoproteins]] have either an [[Flavin mononucleotide|FMN]] or FAD molecule as a prosthetic group, this prosthetic group can be tightly bound or covalently linked. Only about 5-10% of flavoproteins have a covalently linked FAD, but these enzymes have  stronger redox power. In some instances, FAD can provide structural support for active sites or provide stabilization of intermediates during catalysis. Based on the available structural data, the known FAD-binding sites can be divided into more than 200 types.
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ヒトゲノムには90のフラボタンパク質がコードされており、約84％はFADを、約16％はFMNを必要とする。フラボタンパク質は主に[[ミトコンドリア]]に存在する。フラボタンパク質のうち90%は酸化還元反応を行い、残りの10%は[[transferases/ja|転移酵素]]、[[lyases/ja|リアーゼ]]、[[isomerases/ja|異性化酵素]]、[[ligases/ja|リガーゼ]]である。
90 flavoproteins are encoded in the human genome; about 84% require FAD, and around 16% require FMN, whereas 5 proteins require both to be present. Flavoproteins are mainly located in the [[mitochondria]] because of their redox power. Of all flavoproteins, 90% perform redox reactions and the other 10% are [[transferases]], [[lyases]], [[isomerases]], [[ligases]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Oxidation_of_carbon-heteroatom_bonds"></span>
=== Oxidation of carbon-heteroatom bonds ===
=== 炭素-ヘテロ原子結合の酸化 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Carbon-nitrogen"></span>
==== Carbon-nitrogen ====
==== 炭素-窒素 ====
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Monoamine oxidase/ja|モノアミン酸化酵素]]（MAO）は、[[norepinephrine/ja|ノルエピネフリン]]、[[serotonin/ja|セロトニン]]、[[dopamine/ja|ドーパミン]]の[[catabolism/ja|異化]]における生物学的重要性から、広く研究されているフラボ酵素である。MAOは一級、二級、三級アミンを酸化し、非酵素的に[[imine/ja|イミン]]から[[aldehyde/ja|アルデヒド]]や[[ketone/ja|ケトン]]に加水分解する。このクラスの酵素は広く研究されているが、その作用機序についてはまだ議論が続いている。ラジカル機構と求核機構である。ラジカル機構は、ラジカル中間体の存在を示すスペクトルや[[electron paramagnetic resonance/ja|電子常磁性共鳴]]の証拠が存在しないため、あまり一般的には受け入れられていない。求核機構は、基質の求核性を高めると予想される2つのチロシン残基を変異させた[[site-directed mutagenesis/ja|部位特異的突然変異誘発]]研究によって支持されているため、より支持されている。
[[Monoamine oxidase]] (MAO) is an extensively studied flavoenzyme due to its biological importance with the [[catabolism]] of [[norepinephrine]], [[serotonin]] and [[dopamine]]. MAO oxidizes primary, secondary and tertiary amines, which nonenzymatically hydrolyze from the [[imine]] to [[aldehyde]] or [[ketone]]. Even though this class of enzyme has been extensively studied, its mechanism of action is still being debated. Two mechanisms have been proposed: a radical mechanism and a nucleophilic mechanism. The radical mechanism is less generally accepted because no spectral or [[electron paramagnetic resonance]] evidence exists for the presence of a radical intermediate. The nucleophilic mechanism is more favored because it is supported by [[site-directed mutagenesis]] studies which mutated two tyrosine residues that were expected to increase the nucleophilicity of the substrates.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:MAO mechanisms.png|700px]]
:[[Image:MAO mechanisms.png|700px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Carbon-oxygen"></span>
==== Carbon-oxygen ====
==== 炭素-酸素 ====
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Glucose oxidase/ja|グルコースオキシダーゼ]]（GOX）は、β-D-グルコースのD-グルコノ-δ-ラクトンへの酸化を触媒し、同時に酵素結合フラビンを還元する。GOXはホモ二量体として存在し、各サブユニットが1個のFAD分子を結合している。結晶構造から、FADは二量体界面近くの酵素の深いポケットに結合していることがわかった。研究により、FADを8-ヒドロキシ-5-カルバ-5-デアザFADで置換すると、フラビンの[[Re face/ja|''re''面]]と反応して反応の立体化学が決定されることが示された。ターンオーバーの際、中性および陰イオンのセミキノンが観察され、ラジカル機構が示唆された。
[[Glucose oxidase]] (GOX) catalyzes the oxidation of β-D-glucose to D-glucono-δ-lactone with the simultaneous reduction of enzyme-bound flavin. GOX exists as a homodimer, with each subunit binding one FAD molecule. Crystal structures show that FAD binds in a deep pocket of the enzyme near the dimer interface. Studies showed that upon replacement of FAD with 8-hydroxy-5-carba-5-deaza FAD, the stereochemistry of the reaction was determined by reacting with the [[Re face|''re'' face]] of the flavin. During turnover, the neutral and anionic semiquinones are observed which indicates a radical mechanism.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:GOX mechanism.png|325px]]
:[[Image:GOX mechanism.png|325px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Carbon-sulfur"></span>
==== Carbon-sulfur ====
==== 炭素-硫黄 ====
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
プレニルシステインリアーゼ（PCLase）は、プレニルシステイン（タンパク質修飾）の切断を触媒し、イソプレノイドアルデヒドとタンパク質標的上の遊離システイン残基を形成する。FADはPCLaseと非共有結合している。フラビンの反応を調べるメカニズム研究はあまり行われていないが、提案されているメカニズムを以下に示す。プレニル部分のC1からFADへのヒドリド転移が提案され、その結果フラビンはFADH<sub>2</sub>に還元される。 COformEDは隣の硫黄原子によって安定化された[[carbocation/ja|カルボカチオン]]である。その後、FADH<sub>2</sub>は分子状酸素と反応して酸化酵素を回復させる。
Prenylcysteine lyase (PCLase) catalyzes the cleavage of prenylcysteine (a protein modification) to form an isoprenoid aldehyde and the freed cysteine residue on the protein target. The FAD is non-covalently bound to PCLase. Not many mechanistic studies have been done looking at the reactions of the flavin, but the proposed mechanism is shown below. A hydride transfer from the C1 of the prenyl moiety to FAD is proposed, resulting in the reduction of the flavin to FADH<sub>2</sub>.  COformED IS a [[carbocation]] that is stabilized by the neighboring sulfur atom. FADH<sub>2</sub> then reacts with molecular oxygen to restore the oxidized enzyme.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:Prenylcysteine lyase mechanism.png|650px]]
:[[Image:Prenylcysteine lyase mechanism.png|650px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Carbon-carbon"></span>
=== Carbon-carbon ===
=== 炭素-炭素 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
UDP-N-acetylenolpyruvylglucosamine Reductase (MurB) は、エノールピルビル-UDP-N-アセチルグルコサミン（基質）を[[Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/ja|NADPH]]に依存して、対応するD-ラクチル化合物UDP-N-アセチルムラミン酸（生成物）に還元する反応を触媒する酵素である。MurBは単量体であり、FAD分子を1つ含む。基質が生成物に変換される前に、NADPHはまずFADを還元しなければならない。NADP<sup>+</sup>が解離すると、基質が結合し、還元されたフラビンが生成物を還元することができる。
UDP-N-acetylenolpyruvylglucosamine Reductase (MurB) is an enzyme that catalyzes the [[Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate|NADPH]]-dependent reduction of enolpyruvyl-UDP-N-acetylglucosamine (substrate) to the corresponding D-lactyl compound UDP-N-acetylmuramic acid (product). MurB is a monomer and contains one FAD molecule. Before the substrate can be converted to product, NADPH must first reduce FAD. Once NADP<sup>+</sup> dissociates, the substrate can bind and the reduced flavin can reduce the product.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:MurB ox half rxn.png|700px]]
:[[Image:MurB ox half rxn.png|700px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Thiol/disulfide_chemistry"></span>
=== Thiol/disulfide chemistry ===
=== チオール／ジスルフィド化学 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Glutathione reductase/ja|グルタチオン還元酵素]]（GR）は、グルタチオンジスルフィド（GSSG）からグルタチオン（GSH）への還元反応を触媒する。GRはこの反応を促進するためにFADとNADPHを必要とする。まず、水素化物がNADPHからFADに移動しなければならない。次に、還元されたフラビンが[[nucleophile/ja|求核剤]]として作用してジスルフィドを攻撃することができ、これがC4a-システイン付加体を形成する。この付加体が除去されると、フラビン-チオレート電荷移動錯体が形成される。
[[Glutathione reductase]] (GR) catalyzes the reduction of glutathione disulfide (GSSG) to glutathione (GSH). GR requires FAD and NADPH to facilitate this reaction; first a hydride must be transferred from NADPH to FAD. The reduced flavin can then act as a [[nucleophile]] to attack the disulfide, this forms the C4a-cysteine adduct. Elimination of this adduct results in a flavin-thiolate charge-transfer complex.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:Reductive half-reaction of glutathione reductase.png|800px]]
:[[Image:Reductive half-reaction of glutathione reductase.png|800px]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Electron_transfer_reactions"></span>
=== Electron transfer reactions ===
=== 電子移動反応 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
モノオキシゲナーゼ（水酸化）反応を触媒する[[Cytochrome P450/ja|シトクロムP450]]型酵素は、FADからP450への2個の電子の移動に依存している。真核生物には2種類のP450システムが存在する。小胞体に存在するP450システムは、FADと[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]の両方を含む[[cytochrome P-450 reductase/ja|シトクロムP-450還元酵素]]（CPR）に依存している。還元されたFAD（FADH<sub>2</sub>）上の2つの電子は1つずつFMNに移動し、その後1つの電子がFMNからP450のヘムに渡される。
[[Cytochrome P450]] type enzymes that catalyze monooxygenase (hydroxylation) reactions are dependent on the transfer of two electrons from FAD to the P450. Two types of P450 systems are found in eukaryotes. The P450 systems that are located in the endoplasmic reticulum are dependent on a [[cytochrome P-450 reductase]] (CPR) that contains both an FAD and an [[Flavin mononucleotide|FMN]]. The two electrons on reduced FAD (FADH<sub>2</sub>) are transferred one at a time to FMN and then a single electron is passed from FMN to the heme of the P450.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ミトコンドリアに存在するP450システムは、2つの電子伝達タンパク質に依存している： FADを含む[[adrenodoxin reductase/ja|アドレノドキシン還元酵素]]（AR）と、[[adrenodoxin/ja|アドレノドキシン]]と名付けられた小さな鉄硫黄基含有タンパク質である。FADはARのFAD結合ドメインに埋め込まれている。ARのFADは、ARのNADP結合ドメインに結合しているNADPHから2つの電子が移動することにより、FADH<sub>2</sub>に還元される。この酵素の構造は、効率的な電子伝達のために電子供与体NADPHと受容体FADの位置関係を正確に保つために高度に保存されている。還元されたFADの2個の電子はアドレノドキシンに1個ずつ移動し、アドレノドキシンはミトコンドリアP450のヘム基に1個の電子を供与する。
The P450 systems that are located in the mitochondria are dependent on two electron transfer proteins: An FAD containing [[adrenodoxin reductase]] (AR) and a small iron-sulfur group containing protein named [[adrenodoxin]]. FAD is embedded in the FAD-binding domain of AR. The FAD of AR is reduced to FADH<sub>2</sub> by transfer of two electrons from NADPH that binds in the NADP-binding domain of AR. The structure of this enzyme is highly conserved to maintain precisely the alignment of electron donor NADPH and acceptor FAD for efficient electron transfer. The two electrons in reduced FAD are transferred one a time to adrenodoxin which in turn donates the single electron to the heme group of the mitochondrial P450.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ミクロソームの還元酵素とミトコンドリアのP450システムの還元酵素の構造は全く異なり、相同性を示さない。
The structures of the reductase of the microsomal versus reductase of the mitochondrial P450 systems are completely different and show no homology.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Redox"></span>
=== Redox ===
=== 酸化還元 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
''p''-ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ(PHBH)は、''p''-ヒドロキシ安息香酸(''p''OHB)から3,4-ジヒドロキシ安息香酸(3,4-ジOHB)への酸素化を触媒する。この反応にはFAD、NADPH、分子状酸素がすべて必要である。NADPHはまずFADに水素化物当量を移動させ、FADH<sup>-</sup>を作り、次にNADP<sup>+</sup>は酵素から解離する。還元されたPHBHは分子状酸素と反応してフラビン-C(4a)-ヒドロペルオキシドを形成する。フラビンヒドロペルオキシドは速やかに''p''OHBをヒドロキシル化し、水分を除去して酸化フラビンを再生する。フラビンを介した別の酸素化機構としては、フラビン-C(4a)-(ヒドロ)ペルオキシドではなく、[[Amine oxide/ja|フラビン-N(5)-オキシド]]を用いる方法がある。
''p''-Hydroxybenzoate hydroxylase (PHBH) catalyzes the oxygenation of ''p''-hydroxybenzoate (''p''OHB) to 3,4-dihyroxybenzoate (3,4-diOHB); FAD, NADPH and molecular oxygen are all required for this reaction. NADPH first transfers a hydride equivalent to FAD, creating FADH<sup>−</sup>, and then NADP<sup>+</sup> dissociates from the enzyme. Reduced PHBH then reacts with molecular oxygen to form the flavin-C(4a)-hydroperoxide. The flavin hydroperoxide quickly hydroxylates ''p''OHB, and then eliminates water to regenerate oxidized flavin. An alternative flavin-mediated oxygenation mechanism involves the use of a [[Amine oxide|flavin-N(5)-oxide]] rather than a flavin-C(4a)-(hydro)peroxide.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:PHBH mechanism.png|700px]]
:[[Image:PHBH mechanism.png|700px]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Nonredox"></span>
=== Nonredox ===
=== 非酸化還元 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Chorismate synthase/ja|コリスメート合成酵素]]（CS）は、[[shikimate pathway/ja|シキメート経路]]の最後の段階であるコリスメート形成を触媒する。2種類のCSが知られており、どちらも[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]を必要とするが、還元剤として[[Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate/ja|NADPH]]を必要とするかどうかで分かれる。CSのメカニズムとして提案されているのは、ラジカル種である。ラジカルフラビン種は、基質アナログを用いなければ分光学的に検出されておらず、短命であることが示唆されている。しかし、フッ素化基質を用いると、中性のフラビンセミキノンが検出された。
[[Chorismate synthase]] (CS) catalyzes the last step in the [[shikimate pathway]]—the formation of chorismate. Two classes of CS are known, both of which require [[Flavin mononucleotide|FMN]], but are divided on their need for [[Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate|NADPH]] as a reducing agent. The proposed mechanism for CS involves radical species. The radical flavin species has not been detected spectroscopically without using a substrate analogue, which suggests that it is short-lived. However, when using a fluorinated substrate, a neutral flavin semiquinone was detected.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
:[[Image:Chorismate synthase mech.png|850px]]
:[[Image:Chorismate synthase mech.png|850px]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Complex_flavoenzymes"></span>
=== Complex flavoenzymes ===
=== 複合フラボ酵素 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グルタミン酸合成酵素は、L-グルタミンを窒素源として、2-オキソグルタル酸からL-グルタミン酸への変換を触媒する。全てのグルタミン酸合成酵素は、鉄-硫黄クラスターとFMNを含む鉄-硫黄フラボ蛋白質である。グルタミン酸合成の3つのクラスは、その配列と生化学的性質に基づいて分類される。この酵素には3つのクラスがあるとはいえ、最初にFMNを還元するものが異なるだけで、すべて同じメカニズムで作動すると考えられている。1つはグルタミンの加水分解（グルタミン酸とアンモニアを形成）により、もう1つは最初の反応から生じたアンモニアが2-オキソグルタル酸を攻撃することにより、FMNによってグルタミン酸に還元される。
Glutamate synthase catalyzes the conversion of 2-oxoglutarate into L-glutamate with L-glutamine serving as the nitrogen source for the reaction. All glutamate syntheses are iron-sulfur flavoproteins containing an iron-sulfur cluster and FMN. The three classes of glutamate syntheses are categorized based on their sequences and biochemical properties. Even though there are three classes of this enzyme, it is believed that they all operate through the same mechanism, only differing by what first reduces the FMN. The enzyme produces two glutamate molecules: one by the hydrolysis of glutamine (forming glutamate and ammonia), and the second by the ammonia produced from the first reaction attacking 2-oxoglutarate, which is reduced by FMN to glutamate.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Clinical_significance"></span>
== Clinical significance ==
== 臨床的意義 ==
</div>
{{Anchor|Clinical significance}}


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Flavoprotein-related_diseases"></span>
=== Flavoprotein-related diseases ===
=== フラボタンパク質関連疾患 ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[flavoprotein/ja|フラボタンパク質]]の重要性から、ヒトのフラボタンパク質の約60％が変異するとヒトの病気を引き起こすことは当然である。場合によっては、FADまたはFMNに対する[[ligand (biochemistry)/ja#Receptor/ligand binding affinity|親和性]]が低下するため、リボフラビンの過剰摂取が[[Glutaric acidemia type 2/ja|多重アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症]]のような疾患症状を軽減することがある。さらに、リボフラビン欠乏症そのもの（およびその結果生じるFADとFMNの欠乏）が健康問題を引き起こすこともある。例えば、[[Amyotrophic lateral sclerosis/ja|ALS]]患者では、FAD合成のレベルが低下している。これらの経路はどちらも、発育や胃腸の異常、誤った[[Fatty acid metabolism/ja|脂肪分解]]、[[anemia/ja|貧血]]、神経学的問題、[[cancer/ja|癌]]や[[Cardiovascular disease/ja|心臓病]]、[[偏頭痛]]、視力の悪化、皮膚病変など、さまざまな症状を引き起こす。そのため製薬業界は、特定の場合に食事を補うためにリボフラビンを製造している。 2008年、リボフラビンの世界的ニーズは年間6,000トンで、生産能力は10,000トンであった。この1億5,000万ドルから5億ドルの市場は、医療用途だけでなく、農業分野では動物性食品の補助食品として、また[[Food coloring/ja|食用色素]]としても使用されている。
Due to the importance of [[flavoprotein]]s, it is unsurprising that approximately 60% of human flavoproteins cause human disease when mutated. In some cases, this is due to a decreased [[ligand (biochemistry)#Receptor/ligand binding affinity|affinity]] for FAD or FMN and so excess riboflavin intake may lessen disease symptoms, such as for [[Glutaric acidemia type 2|multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency]]. In addition, riboflavin deficiency itself (and the resulting lack of FAD and FMN) can cause health issues. For example, in [[Amyotrophic lateral sclerosis|ALS]] patients, there are decreased levels of FAD synthesis. Both of these paths can result in a variety of symptoms, including developmental or gastrointestinal abnormalities, faulty [[Fatty acid metabolism|fat break-down]], [[anemia]], neurological problems, [[cancer]] or [[Cardiovascular disease|heart disease]], [[migraine]], worsened vision and skin lesions. The pharmaceutical industry therefore produces riboflavin to supplement diet in certain cases.  In 2008, the global need for riboflavin was 6,000 tons per year, with production capacity of 10,000 tons. This $150 to 500 million market is not only for medical applications, but is also used as a supplement to animal food in the agricultural industry and as a [[Food coloring|food colorant]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Drug_design"></span>
=== Drug design ===
=== 薬物デザイン ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
一般的な抗生物質に対する耐性菌が増加する中、抗細菌医薬品の新たな[[drug design/ja|デザイン]]は科学研究において引き続き重要である。 FADを使用する特定の代謝タンパク質（[[succinate dehydrogenase/ja|複合体II]]）は細菌の病原性に不可欠であるため、FAD合成を標的にしたり、FADアナログを作ったりすることは有用な研究分野となりうる。すでに科学者たちは、FADが結合すると通常とる2つの構造を決定している。1つは伸長したコンフォメーション、もう1つはバタフライコンフォメーションで、このコンフォメーションでは分子が実質的に半分に折れ曲がり、アデニン環とイソアロキサジン環が積み重なる。 同様の方法で結合できるが、タンパク質の機能を阻害しないFAD模倣体は、細菌感染を阻害する有用なメカニズムとなりうる。ヒトと細菌のFAD合成は非常に異なる酵素に依存しているため、細菌のFAD合成酵素を標的にした薬物がヒトのFAD合成酵素を阻害する可能性は低い。
New [[drug design|design]] of anti-bacterial medications is of continuing importance in scientific research as bacterial antibiotic resistance to common antibiotics increases.  A specific metabolic protein that uses FAD ([[succinate dehydrogenase|Complex II]]) is vital for bacterial virulence, and so targeting FAD synthesis or creating FAD analogs could be a useful area of investigation. Already, scientists have determined the two structures FAD usually assumes once bound: either an extended or a butterfly conformation, in which the molecule essentially folds in half, resulting in the stacking of the adenine and isoalloxazine rings.  FAD imitators that are able to bind in a similar manner but do not permit protein function could be useful mechanisms of inhibiting bacterial infection. Alternatively, drugs blocking FAD synthesis could achieve the same goal; this is especially intriguing because human and bacterial FAD synthesis relies on very different enzymes, meaning that a drug made to target bacterial FAD synthase would be unlikely to interfere with the human FAD synthase enzymes.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== 光遺伝学 ===
=== Optogenetics ===
[[Optogenetics/ja|オプトジェネティクス]]は、非侵襲的な方法で生物学的事象を制御することを可能にする。 この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）のような光感受性を引き起こすものを含む、多くの新しいツールによって進歩している。 BLUFは植物やバクテリアの光受容体に由来する100から140[[amino acid/ja|アミノ酸]]の配列をコードしている。他の[[photoreceptor protein/ja|光受容体]]と同様に、光はBLUFドメインの構造変化を引き起こし、その結果、下流の相互作用が阻害される。現在の研究では、BLUFドメインが付加されたタンパク質と、様々な外部因子がタンパク質にどのような影響を与えるかを調べている。
[[Optogenetics]] allows control of biological events in a non-invasive manner.  The field has advanced in recent years with a number of new tools, including those to trigger light sensitivity, such as the Blue-Light-Utilizing FAD domains (BLUF).  BLUFs encode a 100 to 140 [[amino acid]] sequence that was derived from photoreceptors in plants and bacteria. Similar to other [[photoreceptor protein|photoreceptors]], the light causes structural changes in the BLUF domain that results in disruption of downstream interactions. Current research investigates proteins with the appended BLUF domain and how different external factors can impact the proteins.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<span id="Treatment_monitoring"></span>
=== Treatment monitoring ===
=== 治療モニタリング ===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
体内には、トリプトファン、[[collagen/jaコラーゲン]]、FAD、[[Nicotinamide adenine dinucleotide/ja|NADH]]、[[porphyrin/ja|ポルフィリン]]など、固有の[[fluorescence/ja|蛍光]]を持つ分子が数多く存在する。 科学者たちはこれを利用して、病気の進行や治療効果をモニターしたり、診断に役立てたりしている。 例えば、FADとNADHのネイティブ蛍光は正常組織と[[oral submucous fibrosis/ja|口腔粘膜下線維症]]で異なる。これは浸潤性[[oral cancer/ja|口腔癌]]の初期徴候である。そのため医師は、標準的な[[biopsy/ja|生検]]とは対照的に、診断の補助や治療のモニタリングに蛍光を採用している。
There are a number of molecules in the body that have native [[fluorescence]] including tryptophan, [[collagen]], FAD, [[Nicotinamide adenine dinucleotide|NADH]] and [[porphyrin]]s.  Scientists have taken advantage of this by using them to monitor disease progression or treatment effectiveness or aid in diagnosis.  For instance, native fluorescence of a FAD and NADH is varied in normal tissue and [[oral submucous fibrosis]], which is an early sign of invasive [[oral cancer]].  Doctors therefore have been employing fluorescence to assist in diagnosis and monitor treatment as opposed to the standard [[biopsy]].
</div>


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== その他の画像 ==
== Additional images ==
<gallery>
<gallery>
  Image:Riboflavin v2.svg|[[Riboflavin]]
  Image:Riboflavin v2.svg|[[Riboflavin/ja|リボフラビン]]
  Image:FADH2.png|FADH<sub>2</sub>
  Image:FADH2.png|FADH<sub>2</sub>
</gallery>
</gallery>
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== こちらも参照 ==
== See also ==
*[[Flavin mononucleotide/ja|FMN]]
*[[Flavin mononucleotide|FMN]]
*[[Flavin-containing monooxygenase/ja|FMO]], フラビン含有モノオキシゲナーゼ
*[[Flavin-containing monooxygenase|FMO]], flavin-containing monooxygenase
*[[Nicotinamide adenine dinucleotide/ja|NAD]]
*[[Nicotinamide adenine dinucleotide|NAD]]
</div>


== 外部リンク ==
== 外部リンク ==

Latest revision as of 20:56, 10 April 2024

Other languages:
Flavin adenine dinucleotide/ja
Stereo, Kekulé, skeletal formula of FAD
Spacefill model of FAD
Identifiers
3D model (JSmol)
3DMet
1208946
ChEBI
ChEMBL
DrugBank
EC Number
  • 205-663-1
108834
KEGG
MeSH Flavin-Adenine+Dinucleotide
UNII
Properties
C27H33N9O15P2
Molar mass 785.557 g·mol−1
Appearance White, vitreous crystals
log P -1.336
Acidity (pKa) 1.128
Basicity (pKb) 12.8689

生化学において、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）は、様々なタンパク質に付随する酸化還元活性の補酵素であり、代謝におけるいくつかの酵素反応に関与する。フラボタンパク質はフラビン基を持つタンパク質であり、FADまたはフラビンモノヌクレオチド（FMN）の形をとる。コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体の構成要素、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の構成要素など、多くのフラボタンパク質が知られている。

FADは、フラビン-N(5)-オキシド、キノン、セミキノン、ヒドロキノンの4つの酸化還元状態で存在することができる。FADは電子を受容したり供与したりすることによって、これらの状態の間で変換される。FADは完全に酸化された形、すなわちキノン形では、2個の電子と2個のプロトンを受け入れてFADH2（ハイドロキノン形）となる。セミキノン（FADH-）は、FADの還元か、FADH2の酸化のどちらかによって、それぞれ1個の電子と1個のプロトンを受容するか供与することで形成される。しかし、タンパク質によっては、フラビン補因子の過酸化型、フラビン-N(5)-オキシドを生成し、維持するものもある。

歴史

フラボタンパク質は、1879年に牛乳の成分を分離することによって初めて発見された。当初はその乳由来と黄色の色素からラクトクロムと呼ばれていた。科学界が黄色い色素の原因分子を特定するのに実質的な進歩を遂げるには50年かかった。1930年代には、多くのフラビンとニコチンアミドの誘導体構造が発表され、酸化還元触媒反応におけるそれらの義務的な役割が明らかになり、補酵素の研究分野が始まった。ドイツの科学者オットー・ヴァールブルクとウォルター・クリスチャンは1932年に細胞呼吸に必要な酵母由来の黄色いタンパク質を発見した。彼らの同僚ユーゴ・セオレルはこの黄色い酵素をアポ酵素と黄色い色素に分離し、酵素も色素もNADHを酸化する能力がないが、両者を混ぜ合わせると活性が回復することを示した。テオレルは1937年にこの色素がリボフラビンのリン酸エステルであることを確認した（フラビンモノヌクレオチド（FMN））。それは、酵素補因子の最初の直接的な証拠となった。ワールブルグとクリスチャンは、1938年にも同様の実験を行い、FADがD-アミノ酸オキシダーゼの補因子であることを発見した。ニコチンアミドをヒドリド基転移に結びつけたワールブルグの仕事とフラビンの発見は、40年代から50年代にかけて多くの科学者が大量の酸化還元生化学を発見し、クエン酸サイクルやATP合成などの経路でそれらを結びつける道を開いた。

特性

フラビンアデニンジヌクレオチドは2つの部分からなる：アデニンヌクレオチド（アデノシン一リン酸）とフラビンモノヌクレオチド（FMN）の2つの部分がリン酸基を介して橋渡しされている。アデニンは1'炭素で環状リボースと結合し、リン酸は5'炭素でリボースと結合してアデニンヌクレオチドを形成する。リボフラビンは、イソアロキサジンとリビトールとの間の炭素-窒素（C-N）結合によって形成される。その後、リン酸基は末端のリボース炭素に結合し、FMNを形成する。イソアロキサジンとリビトールの結合はグリコシド結合ではないと考えられているため、フラビンモノヌクレオチドは真のヌクレオチドではない。このため、ジヌクレオチドという名称は誤解を招く。しかし、フラビンモノヌクレオチド基は、その構造と化学的性質において、依然としてヌクレオチドに非常に近い。

FADH2を形成するFADの反応
FADの近似吸収スペクトル

FADは2H+と2e-の付加によってFADH2に還元される。FADH2はまた、1つのH+と1つのe-の損失によって酸化され、FADHを形成することができる。FADの形は、1H+と1e-のさらなる損失によって再形成される。FADの形成は、フラビン-N(5)-オキシドの還元と脱水によっても起こりうる。酸化状態に基づいて、フラビンは水溶液中で特定の色をとる。 フラビン-N(5)-オキシド（超酸化型）は黄橙色、FAD（完全酸化型）は黄色、FADH（半還元型）はpHに基づいて青色または赤色、完全還元型は無色である。形を変えると、他の化学的性質に大きな影響を与えることがある。例えば、完全酸化型のFADは求核攻撃を受け、完全還元型のFADH2は高い分極率を持ち、半還元型は水溶液中で不安定である。FADは芳香環系であるが、FADH2はそうではない。これは、芳香族構造がもたらす共鳴による安定化がなく、FADH2のエネルギーが著しく高いことを意味する。 FADH2は、酸化されると芳香族性を取り戻し、この安定化によって表されるエネルギーを放出するので、エネルギーを運ぶ分子である。

FADとその変異体の分光特性は、UV-VIS吸収と蛍光分光法を使用することによる反応のモニタリングを可能にする。FADの各形態は明確な吸光度スペクトルを持ち、酸化状態の変化を容易に観察することができる。FADの主な局所吸光度極大は450 nmに観測され、消衰係数は11,300 M-1cm-1である。フラビンは一般に、結合していないときに蛍光活性を示す（フラビン核酸誘導体と結合したタンパク質はフラボタンパク質と呼ばれる）。この性質は、タンパク質の結合を調べる際に利用することができ、結合状態にすると蛍光活性が失われることを観察することができる。酸化フラビンは約450 nmの高い吸光度を持ち、約515-520 nmで蛍光を発する。

化学状態

生物学的システムでは、FADは完全に酸化された形態ではH+とe-の受容体として、FADHの形態では受容体または供与体として、還元されたFADH2の形態では供与体として働く。下の図は、この物質が受ける可能性のある変化をまとめたものである。

上に見たものの他に、FADの他の反応性形態が形成されたり消費されたりすることもある。これらの反応は、電子の移動と化学結合の生成/切断を伴う。反応機構を通して、FADは生物システム内の化学活動に貢献することができる。以下の写真は、FADが関与しうるいくつかの作用の一般的な形を表している。

メカニズム1と2はヒドリド獲得を表し、分子は1つのヒドリドイオンとなるものを獲得する。メカニズム3と4はラジカル生成とヒドリド喪失を表す。ラジカル種は不対電子原子を含み、非常に化学的に活性である。ヒドリド損失は、前に見たヒドリド獲得の逆過程である。最後の2つの機構は、求核付加と炭素ラジカルを用いた反応である。

メカニズム1. 水素化物の移動はH+と2e-の付加によって起こる。
メカニズム2. NADHからのヒドリドの脱離によるヒドリド移動
メカニズム3. 電子の脱離によるラジカル生成
メカニズム4. 電子不足のR基へのヒドリドの損失
メカニズム5. 求核付加を用いてR1-R2結合を切断する。
メカニズム6. 炭素ラジカルがO2および酸と反応してH2O2を生成する。

生合成

FADは、リボフラビンに由来するもう一つの分子であるフラビンモノヌクレオチドとともに、酵素補因子として主要な役割を果たしている。細菌、菌類、植物はリボフラビンを作ることができるが、ヒトのような他の真核生物は作る能力を失っている。そのため、ヒトはビタミンB2としても知られるリボフラビンを食事から摂取しなければならない。リボフラビンは一般的に小腸で摂取され、その後キャリアタンパク質を介して細胞に輸送される。リボフラビンキナーゼ（EC 2.7.1.26）は、リボフラビンにリン酸基を付加してフラビンモノヌクレオチドを生成し、次に|FAD合成酵素がアデニンヌクレオチドを付加する；両ステップともATPを必要とする。細菌は通常1つの2機能酵素を持つが、古細菌や真核生物は通常2つの異なる酵素を用いる。現在の研究では、異なるアイソフォームが細胞質とミトコンドリアに存在することが示されている。FADは両方の場所で合成され、必要な場所に運ばれる可能性があるようだ。

機能

フラビンタンパク質は、フラビン部分のユニークで多様な構造を利用して、難しい酸化還元反応を触媒する。 フラビンは複数の酸化還元状態を持つため、1個または2個の電子、水素原子、またはヒドロニウムイオンの移動を伴うプロセスに関与することができる。 完全に酸化されたフラビン環のN5とC4aは求核攻撃を受けやすい。フラビン部分のこのような多様なイオン化と修飾は、イソアロキサジン環系と、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を含むフラビンの結合時の速度論的パラメーターを劇的に変化させるフラビンタンパク質の能力に起因している。

ゲノム（フラボプロテオーム）中のフラビン依存性タンパク質をコードする遺伝子の数は種によって異なり、0.1%〜3.5%で、ヒトは90のフラボプロテインをコードする遺伝子を持つ。FADはフラビンのより複雑で豊富な形態であり、フラボプロテオーム全体の75％、ヒトがコードするフラボタンパク質の84％に結合していると報告されている。 様々な哺乳類培養細胞株における遊離または非共有結合フラビンの細胞内濃度は、FAD（2.2-17.0 amol/cell）とFMN（0.46-3.4 amol/cell）で報告されている。

FADはNAD+よりも正の還元電位を持ち、非常に強い酸化剤である。細胞はこれを、C-C結合のアルケンへの脱水素反応など、エネルギー的に困難な多くの酸化反応に利用する。FAD依存性タンパク質は、電子輸送、DNA修復、ヌクレオチド生合成、脂肪酸のβ酸化、アミノ酸異化、さらにCoA、CoQ、ヘム基などの他の補因子の合成など、多種多様な代謝経路で機能している。 よく知られている反応の1つはクエン酸サイクル（TCAまたはクレブスサイクルとしても知られている）の一部である。コハク酸デヒドロゲナーゼ（電子伝達系の複合体II）は、ユビキノンのユビキノールへの還元と結合させることによってコハク酸のフマル酸への酸化を触媒するために共有結合したFADを必要とする。この酸化による高エネルギー電子は、FADをFADH2に還元することによって一時的に蓄えられる。FADH2はその後FADに戻り、その2つの高エネルギー電子を電子伝達系に送る。FADH2のエネルギーは、酸化的リン酸化によって1.5当量のATPを生成するのに十分である。いくつかの酸化還元フラボ蛋白質は、アセチルCoAデヒドロゲナーゼのようにFADと非共有結合し、脂肪酸のβ酸化やロイシンのようなアミノ酸の異化に関与する（イソバレリルCoAデヒドロゲナーゼ）、 イソロイシン（短鎖/分岐鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）、バリン（イソブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ）、およびリジン（グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ）のようなアミノ酸の異化を行う。 代謝を制御するFAD依存性酵素のその他の例としては、グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（トリグリセリド合成）とプリンヌクレオチド異化に関与するキサンチンオキシダーゼがある。 フラボタンパク質においてFADが果たしうる非触媒的機能としては、構造的役割、あるいは生物時計や発生を制御する青感受性の光光受容体への関与、生物発光細菌における光の発生などがある。

フラボタンパク質

フラボタンパク質は、FMNまたはFAD分子を補欠基として持ち、この補欠基は強固に結合しているか共有結合している。共有結合したFADを持つフラボ蛋白質は5-10%程度しかないが、これらの酵素はより強い酸化還元力を持つ。場合によっては、FADは活性部位を構造的に支持したり、触媒反応中の中間体を安定化させたりする。利用可能な構造データに基づいて、既知のFAD結合部位は200以上のタイプに分けられる。

ヒトゲノムには90のフラボタンパク質がコードされており、約84％はFADを、約16％はFMNを必要とする。フラボタンパク質は主にミトコンドリアに存在する。フラボタンパク質のうち90%は酸化還元反応を行い、残りの10%は転移酵素、リアーゼ、異性化酵素、リガーゼである。

炭素-ヘテロ原子結合の酸化

炭素-窒素

モノアミン酸化酵素（MAO）は、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンの異化における生物学的重要性から、広く研究されているフラボ酵素である。MAOは一級、二級、三級アミンを酸化し、非酵素的にイミンからアルデヒドやケトンに加水分解する。このクラスの酵素は広く研究されているが、その作用機序についてはまだ議論が続いている。ラジカル機構と求核機構である。ラジカル機構は、ラジカル中間体の存在を示すスペクトルや電子常磁性共鳴の証拠が存在しないため、あまり一般的には受け入れられていない。求核機構は、基質の求核性を高めると予想される2つのチロシン残基を変異させた部位特異的突然変異誘発研究によって支持されているため、より支持されている。

炭素-酸素

グルコースオキシダーゼ（GOX）は、β-D-グルコースのD-グルコノ-δ-ラクトンへの酸化を触媒し、同時に酵素結合フラビンを還元する。GOXはホモ二量体として存在し、各サブユニットが1個のFAD分子を結合している。結晶構造から、FADは二量体界面近くの酵素の深いポケットに結合していることがわかった。研究により、FADを8-ヒドロキシ-5-カルバ-5-デアザFADで置換すると、フラビンのre面と反応して反応の立体化学が決定されることが示された。ターンオーバーの際、中性および陰イオンのセミキノンが観察され、ラジカル機構が示唆された。

炭素-硫黄

プレニルシステインリアーゼ（PCLase）は、プレニルシステイン（タンパク質修飾）の切断を触媒し、イソプレノイドアルデヒドとタンパク質標的上の遊離システイン残基を形成する。FADはPCLaseと非共有結合している。フラビンの反応を調べるメカニズム研究はあまり行われていないが、提案されているメカニズムを以下に示す。プレニル部分のC1からFADへのヒドリド転移が提案され、その結果フラビンはFADH2に還元される。 COformEDは隣の硫黄原子によって安定化されたカルボカチオンである。その後、FADH2は分子状酸素と反応して酸化酵素を回復させる。

炭素-炭素

UDP-N-acetylenolpyruvylglucosamine Reductase (MurB) は、エノールピルビル-UDP-N-アセチルグルコサミン（基質）をNADPHに依存して、対応するD-ラクチル化合物UDP-N-アセチルムラミン酸（生成物）に還元する反応を触媒する酵素である。MurBは単量体であり、FAD分子を1つ含む。基質が生成物に変換される前に、NADPHはまずFADを還元しなければならない。NADP+が解離すると、基質が結合し、還元されたフラビンが生成物を還元することができる。

チオール／ジスルフィド化学

グルタチオン還元酵素（GR）は、グルタチオンジスルフィド（GSSG）からグルタチオン（GSH）への還元反応を触媒する。GRはこの反応を促進するためにFADとNADPHを必要とする。まず、水素化物がNADPHからFADに移動しなければならない。次に、還元されたフラビンが求核剤として作用してジスルフィドを攻撃することができ、これがC4a-システイン付加体を形成する。この付加体が除去されると、フラビン-チオレート電荷移動錯体が形成される。

電子移動反応

モノオキシゲナーゼ（水酸化）反応を触媒するシトクロムP450型酵素は、FADからP450への2個の電子の移動に依存している。真核生物には2種類のP450システムが存在する。小胞体に存在するP450システムは、FADとFMNの両方を含むシトクロムP-450還元酵素（CPR）に依存している。還元されたFAD（FADH2）上の2つの電子は1つずつFMNに移動し、その後1つの電子がFMNからP450のヘムに渡される。

ミトコンドリアに存在するP450システムは、2つの電子伝達タンパク質に依存している： FADを含むアドレノドキシン還元酵素（AR）と、アドレノドキシンと名付けられた小さな鉄硫黄基含有タンパク質である。FADはARのFAD結合ドメインに埋め込まれている。ARのFADは、ARのNADP結合ドメインに結合しているNADPHから2つの電子が移動することにより、FADH2に還元される。この酵素の構造は、効率的な電子伝達のために電子供与体NADPHと受容体FADの位置関係を正確に保つために高度に保存されている。還元されたFADの2個の電子はアドレノドキシンに1個ずつ移動し、アドレノドキシンはミトコンドリアP450のヘム基に1個の電子を供与する。

ミクロソームの還元酵素とミトコンドリアのP450システムの還元酵素の構造は全く異なり、相同性を示さない。

酸化還元

p-ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ(PHBH)は、p-ヒドロキシ安息香酸(pOHB)から3,4-ジヒドロキシ安息香酸(3,4-ジOHB)への酸素化を触媒する。この反応にはFAD、NADPH、分子状酸素がすべて必要である。NADPHはまずFADに水素化物当量を移動させ、FADH-を作り、次にNADP+は酵素から解離する。還元されたPHBHは分子状酸素と反応してフラビン-C(4a)-ヒドロペルオキシドを形成する。フラビンヒドロペルオキシドは速やかにpOHBをヒドロキシル化し、水分を除去して酸化フラビンを再生する。フラビンを介した別の酸素化機構としては、フラビン-C(4a)-(ヒドロ)ペルオキシドではなく、フラビン-N(5)-オキシドを用いる方法がある。

非酸化還元

コリスメート合成酵素（CS）は、シキメート経路の最後の段階であるコリスメート形成を触媒する。2種類のCSが知られており、どちらもFMNを必要とするが、還元剤としてNADPHを必要とするかどうかで分かれる。CSのメカニズムとして提案されているのは、ラジカル種である。ラジカルフラビン種は、基質アナログを用いなければ分光学的に検出されておらず、短命であることが示唆されている。しかし、フッ素化基質を用いると、中性のフラビンセミキノンが検出された。

複合フラボ酵素

グルタミン酸合成酵素は、L-グルタミンを窒素源として、2-オキソグルタル酸からL-グルタミン酸への変換を触媒する。全てのグルタミン酸合成酵素は、鉄-硫黄クラスターとFMNを含む鉄-硫黄フラボ蛋白質である。グルタミン酸合成の3つのクラスは、その配列と生化学的性質に基づいて分類される。この酵素には3つのクラスがあるとはいえ、最初にFMNを還元するものが異なるだけで、すべて同じメカニズムで作動すると考えられている。1つはグルタミンの加水分解（グルタミン酸とアンモニアを形成）により、もう1つは最初の反応から生じたアンモニアが2-オキソグルタル酸を攻撃することにより、FMNによってグルタミン酸に還元される。

臨床的意義

フラボタンパク質関連疾患

フラボタンパク質の重要性から、ヒトのフラボタンパク質の約60％が変異するとヒトの病気を引き起こすことは当然である。場合によっては、FADまたはFMNに対する親和性が低下するため、リボフラビンの過剰摂取が多重アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症のような疾患症状を軽減することがある。さらに、リボフラビン欠乏症そのもの（およびその結果生じるFADとFMNの欠乏）が健康問題を引き起こすこともある。例えば、ALS患者では、FAD合成のレベルが低下している。これらの経路はどちらも、発育や胃腸の異常、誤った脂肪分解、貧血、神経学的問題、癌や心臓病、偏頭痛、視力の悪化、皮膚病変など、さまざまな症状を引き起こす。そのため製薬業界は、特定の場合に食事を補うためにリボフラビンを製造している。 2008年、リボフラビンの世界的ニーズは年間6,000トンで、生産能力は10,000トンであった。この1億5,000万ドルから5億ドルの市場は、医療用途だけでなく、農業分野では動物性食品の補助食品として、また食用色素としても使用されている。

薬物デザイン

一般的な抗生物質に対する耐性菌が増加する中、抗細菌医薬品の新たなデザインは科学研究において引き続き重要である。 FADを使用する特定の代謝タンパク質（複合体II）は細菌の病原性に不可欠であるため、FAD合成を標的にしたり、FADアナログを作ったりすることは有用な研究分野となりうる。すでに科学者たちは、FADが結合すると通常とる2つの構造を決定している。1つは伸長したコンフォメーション、もう1つはバタフライコンフォメーションで、このコンフォメーションでは分子が実質的に半分に折れ曲がり、アデニン環とイソアロキサジン環が積み重なる。 同様の方法で結合できるが、タンパク質の機能を阻害しないFAD模倣体は、細菌感染を阻害する有用なメカニズムとなりうる。ヒトと細菌のFAD合成は非常に異なる酵素に依存しているため、細菌のFAD合成酵素を標的にした薬物がヒトのFAD合成酵素を阻害する可能性は低い。

光遺伝学

オプトジェネティクスは、非侵襲的な方法で生物学的事象を制御することを可能にする。 この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）のような光感受性を引き起こすものを含む、多くの新しいツールによって進歩している。 BLUFは植物やバクテリアの光受容体に由来する100から140アミノ酸の配列をコードしている。他の光受容体と同様に、光はBLUFドメインの構造変化を引き起こし、その結果、下流の相互作用が阻害される。現在の研究では、BLUFドメインが付加されたタンパク質と、様々な外部因子がタンパク質にどのような影響を与えるかを調べている。

治療モニタリング

体内には、トリプトファン、collagen/jaコラーゲン、FAD、NADH、ポルフィリンなど、固有の蛍光を持つ分子が数多く存在する。 科学者たちはこれを利用して、病気の進行や治療効果をモニターしたり、診断に役立てたりしている。 例えば、FADとNADHのネイティブ蛍光は正常組織と口腔粘膜下線維症で異なる。これは浸潤性口腔癌の初期徴候である。そのため医師は、標準的な生検とは対照的に、診断の補助や治療のモニタリングに蛍光を採用している。

その他の画像

こちらも参照

  • FMN
  • FMO, フラビン含有モノオキシゲナーゼ
  • NAD

外部リンク

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