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'''インスリンアナログ'''（[[:en:American and British English spelling differences#-ogue、-og|also called]] an '''insulin analogue'''）は、[[insulin/ja|インスリン]]というホルモンを変化させたものであり、自然界に存在するものとは異なるが、[[Diabetes management/ja#Glycemic control|糖尿病における血糖値のコントロール]]という点ではヒトのインスリンと同じ作用を発揮するために人体で利用可能である。基礎となる[[DNA/ja|DNA]]の[[genetic engineering/ja|遺伝子工学]]を通じて、インスリンの[[amino acid sequence/ja|アミノ酸配列]]を変化させ、その[[ADME/ja|ADME]]（吸収、分布、代謝、排泄）特性を変えることができる。 公式には、[[U.S. Food and Drug Administration/ja|米国食品医薬品局]]（FDA）はこれらの薬物を'''インスリン受容体リガンド'''（インスリンそのものと同様に、[[insulin receptor/ja|インスリン受容体]]の[[ligand (biochemistry)/ja|リガンド]]であるため）と呼んでいるが、通常は単にインスリンアナログ、あるいは（緩やかではあるが一般的には）単にインスリンと呼ばれている（それ以上の指定はない）。
{{short description|Synthetic forms of insulin protein}}
An '''insulin analog''' ([[American and British English spelling differences#-ogue, -og|also called]] an '''insulin analogue''') is any of several types of [[insulin (medication)|medical insulin]] that are altered forms of the hormone [[insulin]], different from any occurring in nature, but still available to the human body for performing the same action as human insulin in terms of [[Diabetes management#Glycemic control|controlling blood glucose levels in diabetes]]. Through [[genetic engineering]] of the underlying [[DNA]], the [[amino acid sequence]] of insulin can be changed to alter its [[ADME]] (absorption, distribution, metabolism, and excretion) characteristics. Officially, the [[U.S. Food and Drug Administration]] (FDA) refers to these agents as '''insulin receptor ligands''' (because, like insulin itself, they are [[ligand (biochemistry)|ligands]] of the [[insulin receptor]]), although they are usually just referred to as insulin analogs or even (loosely but commonly) just insulin (without further specification).
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これらの改良は、2つのタイプのインスリンアナログを作成するために使用されてきた：注射部位から容易に吸収され、したがって、食事時に必要なインスリンのボーラスレベルを供給することを目的とした[[Subcutaneous tissue/ja|皮下]]注入された天然のインスリンよりも速く作用するもの（プランダイヤルインスリン）；および日中および特に夜間にインスリンの基礎レベルを供給することを目的とした8〜24時間の期間にわたってゆっくりと放出されるもの（基礎インスリン）。最初のインスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）は1996年にヒトの治療薬として承認され、[[Eli Lilly and Company]]によって製造された。
These modifications have been used to create two types of insulin analogs: those that are more readily absorbed from the injection site and therefore act faster than natural insulin injected [[Subcutaneous tissue|subcutaneously]], intended to supply the bolus level of insulin needed at mealtime (prandial insulin); and those that are released slowly over a period of between 8 and 24 hours, intended to supply the basal level of insulin during the day and particularly at nighttime (basal insulin). The first insulin analog (insulin Lispro rDNA) was approved for human therapy in 1996 and was manufactured by [[Eli Lilly and Company]].
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==速効型==
==Fast acting==
{{Anchor|Fast acting}}
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===リスプロ===
===Lispro===
{{main/ja|Insulin lispro/ja}}
{{main|Insulin lispro}}
[[Eli Lilly and Company]]は、最初の速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）ヒューマログを開発し、販売した。これは、[[recombinant DNA/ja|組換えDNA]]技術によって、B鎖のC末端の最後尾の[[lysine/ja|リジン]]残基と[[proline/ja|プロリン]]残基が逆になるように操作された。この修飾はインスリン受容体への結合は変えなかったが、インスリン[[protein dimer/ja|二量体]]と六量体の形成を阻害した。これにより、[[postprandial/ja|食後]]の注射に、より多量の活性単量体インスリンを利用できるようになった。
[[Eli Lilly and Company]] developed and marketed the first rapid-acting insulin analogue (insulin lispro rDNA) Humalog. It was engineered through [[recombinant DNA]] technology so that the penultimate [[lysine]] and [[proline]] residues on the C-terminal end of the B-chain were reversed. This modification did not alter the insulin receptor binding, but blocked the formation of insulin [[protein dimer|dimer]]s and hexamers. This allowed larger amounts of active monomeric insulin to be available for [[postprandial]] (after meal) injections.
[[Novo Nordisk]] created "aspart" and marketed it as NovoLog/NovoRapid (UK-CAN) as a rapid-acting insulin analogue. It was created through [[recombinant DNA]] technology so that the amino acid, B28, which is normally [[proline]], is substituted with an [[aspartic acid]] residue. The sequence was inserted into the [[yeast]] genome, and the yeast expressed the insulin analogue, which was then harvested from a [[bioreactor]]. This analogue also prevents the formation of hexamers, to create a faster acting insulin. It is approved for use in CSII pumps and Flexpen, Novopen delivery devices for subcutaneous injection.
===Glulisine===
{{main|Insulin glulisine}}
Glulisine is rapid acting insulin analog from [[Sanofi-Aventis]], approved for use with a regular syringe, in an [[insulin pump]]. Standard syringe delivery is also an option. It is sold under the name Apidra. The FDA-approved label states that it differs from regular human insulin by its ''rapid onset and shorter duration of action''.
[[Novo Nordisk]] created insulin detemir and markets it under the trade name Levemir as a long-lasting insulin analogue for maintaining the basal level of insulin. The basal level of insulin may be maintained for up to 20 hours, but the time is affected by the size of the injected dose.
This insulin has a high affinity for serum albumin, increasing its duration of action.
This is an ultralong-acting insulin analogue developed by [[Novo Nordisk]], which markets it under the brand name Tresiba. It is administered once daily and has a duration of action that lasts up to 40 hours (compared to 18 to 26 hours provided by other marketed long-acting insulins such as insulin glargine and insulin detemir).
Sanofi-[[Aventis]] developed glargine as a longer-lasting insulin analogue, and sells it under the brand name Lantus. It was created by modifying three amino acids. Two positively charged [[arginine]] molecules were added to the C-terminus of the B-chain, and they shift the isoelectric point from 5.4 to 6.7, making glargine more soluble at a slightly acidic [[pH]] and less soluble at a physiological pH. Replacing the acid-sensitive [[asparagine]] at position 21 in the A-chain by [[glycine]] is needed to avoid deamination and dimerization of the arginine residue. These three structural changes and formulation with zinc result in a prolonged action when compared with biosynthetic human insulin. When the pH 4.0 solution is injected, most of the material precipitates and is not bioavailable. A small amount is immediately available for use, and the remainder is sequestered in subcutaneous tissue. As the glargine is used, small amounts of the precipitated material will move into solution in the bloodstream, and the basal level of insulin will be maintained up to 24 hours. The onset of action of subcutaneous insulin glargine is somewhat slower than NPH human insulin. It is clear solution as there is no zinc in formula. The biosimilar insulin glargine-yfgn (Semglee) was approved for medical use in the United States in July 2021, and in the European Union in March 2018.
NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insulin is an intermediate-acting insulin with delayed absorption after subcutaneous injection, used for basal insulin support in diabetes type 1 and type 2. NPH insulins are suspensions that require shaking for reconstitution prior to injection. Many people reported problems when being switched to intermediate acting insulins in the 1980s, using NPH formulations of [[porcine]]/[[bovine]] insulins. Basal insulin analogs were subsequently developed and introduced into clinical practice to achieve more predictable absorption profiles and clinical efficacy.
[[File:Insulin hexamer 4INS.png|thumb|[[Ribbon diagram]] of a [[pig|porcine]] insulin hexamer. Porcine insulin differs from human insulin by only one amino acid.]]
The amino acid sequence of animal insulins in different mammals may be similar to human insulin (insulin human INN), there is however considerable viability within vertebrate species. [[Pig|Porcine]] insulin has only a single amino acid variation from the human variety, and [[cattle|bovine]] insulin varies by three amino acids. Both are active on the human [[Receptor (biochemistry)|receptor]] with approximately the same strength. Bovine insulin and porcine insulin may be considered as the first clinically used insulin analogs (naturally occurring, produced by extraction from animal pancreas), at the time when biosynthetic human insulin (insulin human rDNA) was not available. There are extensive reviews on structure-relationship of naturally occurring insulins (phylogenic relationship in animals) and structural modifications. Prior to the introduction of biosynthetic human insulin, insulin derived from sharks was widely used in Japan. Insulin from some species of fish may be also effective in humans. Non-human insulins have caused [[Allergy|allergic]] reactions in some patients related to the extent of purification, formation of non-neutralising antibodies is rarely observed with recombinant human insulin (insulin human rDNA) but allergy may occur in some patients. This may be enhanced by the preservatives used in insulin preparations, or occur as a reaction to the preservative. Biosynthetic insulin (insulin human rDNA) has largely replaced animal insulin.
Before biosynthetic human [[Recombinant DNA|recombinant]] analogues were available, porcine insulin was chemically converted into human insulin. Chemical modifications of the amino acid side chains at the [[N-terminus]] and/or the [[C-terminus]] were made in order to alter the [[ADME]] characteristics of the analogue. Semisynthetic insulins were clinically used for some time based on chemical modification of animal insulins, for example [[Novo Nordisk]] enzymatically converted porcine insulin into semisynthetic 'human' insulin by removing the single amino acid that varies from the human variety, and chemically adding the human amino acid.
Normal unmodified insulin is soluble at physiological pH. Analogues have been created that have a shifted [[isoelectric point]] so that they exist in a solubility equilibrium in which most precipitates out but slowly dissolves in the bloodstream and is eventually excreted by the kidneys. These insulin analogues are used to replace the basal level of insulin, and may be effective over a period of up to 24 hours. However, some insulin analogues, such as insulin detemir, bind to albumin rather than fat like earlier insulin varieties, and results from long-term usage (e.g. more than 10 years) are currently not available but required for assessment of clinical benefit.
Unmodified human and porcine insulins tend to [[complex (chemistry)|complex]] with [[zinc]] in the blood, forming [[hexamer]]s. Insulin in the form of a hexamer will not bind to its receptors, so the hexamer has to slowly equilibrate back into its monomers to be biologically useful. Hexameric insulin delivered subcutaneously is not readily available for the body when insulin is needed in larger doses, such as after a meal (although this is more a function of subcutaneously administered insulin, as intravenously dosed insulin is distributed rapidly to the cell receptors, and therefore, avoids this problem). Zinc combinations of insulin are used for slow release of basal insulin. Basal insulin support is required throughout the day representing about 50% of daily insulin requirement, the insulin amount needed at mealtime makes up for the remaining 50%. Non hexameric insulins (monomeric insulins) were developed to be faster acting and to replace the injection of normal unmodified insulin before a meal. There are phylogenetic examples for such monomeric insulins in animals.
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==発がん性==
==Carcinogenicity==
{{Anchor|Carcinogenicity}}
All insulin analogs must be tested for [[carcinogenicity]], as insulin engages in cross-talk with [[Insulin-like growth factor|IGF]] pathways, which can cause abnormal cell growth and tumorigenesis. Modifications to insulin always carry the risk of unintentionally enhancing IGF signalling in addition to the desired pharmacological properties. There has been concern with the mitogenic activity and the potential for carcinogenicity of glargine. Several epidemiological studies have been performed to address these issues. Recent study result of the 6.5 years Origin study with glargine have been published.
A [[meta-analysis]] completed in 2007 and updated in 2020 of numerous [[randomized controlled trials]] by the international [[Cochrane Collaboration]] found that the effects on blood glucose and glycated haemoglobin A1c [[Glycated hemoglobin|(HbA1c)]] were comparable, treatment with [[Insulin glargine|glargine]] and [[Insulin detemir|detemir]] resulted in fewer cases of [[hypoglycemia]] when compared to [[NPH insulin]]. Treatment with detrimir also reduced the frequency of serious hypoglycemia. This review did note limitations, such as low glucose and HbA1c targets, that could limit the applicability of these findings to daily clinical practice.
2007年、ドイツのIQWiG（Institute for Quality and Cost Effectiveness in the Health Care Sector）の[https://web.archive.org/web/20080208123345/http://www.iqwig.de/index.658.en.html 報告]では、成人1型糖尿病患者の治療において、速効型インスリンアナログ製剤が合成ヒト型インスリン製剤より優れているという "エビデンスは今のところない"と結論づけた。 IQWiGがレビューした研究の多くは、統計学的に信頼できると考えるには規模が小さすぎ、おそらく最も重要なことは、広範なレビューに含まれた研究のどれもが、臨床研究を実施するための最も標準的な方法論である盲検化されていなかったことである。 しかし、IQWiGの付託事項では、二重盲検試験で検証できない問題、例えば根本的に異なる治療法の比較などは明確に無視されている。 IQWiGはドイツの一部の医師からは懐疑的な目で見られており、単にコスト削減のための仕組みと見られている。 しかし、試験の盲検化がなされていないことは、このような研究におけるバイアスのリスクを高めることになる。これが重要な理由は、患者が異なるタイプのインスリンを使用していることを知れば、（例えば、血糖値をより頻繁に検査するなど）異なる行動をとるかもしれないからである。 多くの研究が、血糖値検査の増加は血糖コントロールの改善をもたらす可能性が高いと結論づけており、インスリンアナログ製剤の臨床試験で観察された改善が、より頻繁な検査の結果なのか、それとも試験中の薬物によるものなのかについて疑問を投げかけている。
In 2007, Germany's Institute for Quality and Cost Effectiveness in the Health Care Sector (IQWiG) [https://web.archive.org/web/20080208123345/http://www.iqwig.de/index.658.en.html report], concluded that there is currently "no evidence" available of the superiority of rapid-acting insulin analogs over synthetic human insulins in the treatment of adult patients with type 1 diabetes. Many of the studies reviewed by IQWiG were either too small to be considered statistically reliable and, perhaps most significantly, none of the studies included in their widespread review were blinded, the gold-standard methodology for conducting clinical research. However, IQWiG's terms of reference explicitly disregard any issues which cannot be tested in double-blind studies, for example a comparison of radically different treatment regimes. IQWiG is regarded with skepticism by some doctors in Germany, being seen merely as a mechanism to reduce costs. But the lack of study blinding does increase the risk of bias in these studies. The reason this is important is because patients, if they know they are using a different type of insulin, might behave differently (such as testing blood glucose levels more frequently, for example), which leads to bias in the study results, rendering the results inapplicable to the diabetes population at large. Numerous studies have concluded that any increase in testing of blood glucose levels is likely to yield improvements in glycemic control, which raises questions as to whether any improvements observed in the clinical trials for insulin analogues were the result of more frequent testing or due to the drug undergoing trials.
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2008年、[[:en:Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health|CADTH]]は、インスリンアナログと生合成ヒトインスリンの効果を比較した結果、インスリンアナログは血糖コントロールと副作用プロファイルの両面で臨床的に関連性のある差を示せなかったと発表した。
In 2008, the [[Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health]] (CADTH) found, in its comparison of the effects of insulin analogues and biosynthetic human insulin, that insulin analogues failed to show any clinically relevant differences, both in terms of glycemic control and adverse reaction profile.
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==年表==
==Timeline==
{{Anchor|Timeline}}
* 1922 Banting and Best use bovine insulin extract on human
* 1922年 バンティングとベストが牛インスリンエキスをヒトに使用する。
* 1923 [[Eli Lilly and Company]] (Lilly) produces commercial quantities of bovine insulin
* 1923年 [[Eli Lilly and Company]]（Lilly）がウシインスリンを商業生産する。
* 1923 Hagedorn founds the Nordisk Insulinlaboratorium in Denmark forerunner of [[Novo Nordisk]]
* 1981 Novo Nordisk chemically and enzymatically converts porcine insulin to 'human' insulin (Actrapid HM)
* 1981年 Novo Nordiskが豚のインスリンを化学的および酵素的に「ヒト」インスリンに変換する（アクトラピッドHM）。
* 1982 [[Genentech]] synthetic 'human' insulin approved, in partnership with Eli Lilly and Company, who shepherded the product through the U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) approval process
* 1982年 [[Genentech]]がEli Lilly and Companyとの提携により、合成'ヒト'インスリンを承認し、米国[[Food and Drug Administration/ja|食品医薬品局]]（FDA）の承認プロセスを通過させた。
インスリンアナログ（also called an insulin analogue）は、インスリンというホルモンを変化させたものであり、自然界に存在するものとは異なるが、糖尿病における血糖値のコントロールという点ではヒトのインスリンと同じ作用を発揮するために人体で利用可能である。基礎となるDNAの遺伝子工学を通じて、インスリンのアミノ酸配列を変化させ、そのADME（吸収、分布、代謝、排泄）特性を変えることができる。 公式には、米国食品医薬品局（FDA）はこれらの薬物をインスリン受容体リガンド（インスリンそのものと同様に、インスリン受容体のリガンドであるため）と呼んでいるが、通常は単にインスリンアナログ、あるいは（緩やかではあるが一般的には）単にインスリンと呼ばれている（それ以上の指定はない）。
これらの改良は、2つのタイプのインスリンアナログを作成するために使用されてきた：注射部位から容易に吸収され、したがって、食事時に必要なインスリンのボーラスレベルを供給することを目的とした皮下注入された天然のインスリンよりも速く作用するもの（プランダイヤルインスリン）；および日中および特に夜間にインスリンの基礎レベルを供給することを目的とした8〜24時間の期間にわたってゆっくりと放出されるもの（基礎インスリン）。最初のインスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）は1996年にヒトの治療薬として承認され、Eli Lilly and Companyによって製造された。
Eli Lilly and Companyは、最初の速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）ヒューマログを開発し、販売した。これは、組換えDNA技術によって、B鎖のC末端の最後尾のリジン残基とプロリン残基が逆になるように操作された。この修飾はインスリン受容体への結合は変えなかったが、インスリン二量体と六量体の形成を阻害した。これにより、食後の注射に、より多量の活性単量体インスリンを利用できるようになった。
Novo Nordiskは「アスパルト」を創製し、速効型インスリンアナログとしてノボログ/ノボラピッド（UK-CAN）として販売した。これは組換えDNA技術により、通常はプロリンであるアミノ酸B28をアスパラギン酸残基で置換したものである。この配列は酵母のゲノムに挿入され、酵母はインスリンアナログを発現し、それをバイオリアクターから採取した。このアナログはまた、より速く作用するインスリンを作るために、ヘキサマーの形成を防ぐ。 CSIIポンプやFlexpen、皮下注射用のノボペン送達デバイスでの使用が承認されている。
Novo Nordiskはインスリンデテミルを創製し、インスリンの基礎レベルを維持するための長時間持続型インスリンアナログとしてレベミルの商品名で販売している。インスリンの基礎レベルは最大20時間維持される可能性があるが、その時間は注射量の大きさに影響される。
このインスリンは血清アルブミンとの親和性が高く、作用時間が長くなる。
2007年、ドイツのIQWiG（Institute for Quality and Cost Effectiveness in the Health Care Sector）の報告では、成人1型糖尿病患者の治療において、速効型インスリンアナログ製剤が合成ヒト型インスリン製剤より優れているという "エビデンスは今のところない"と結論づけた。 IQWiGがレビューした研究の多くは、統計学的に信頼できると考えるには規模が小さすぎ、おそらく最も重要なことは、広範なレビューに含まれた研究のどれもが、臨床研究を実施するための最も標準的な方法論である盲検化されていなかったことである。 しかし、IQWiGの付託事項では、二重盲検試験で検証できない問題、例えば根本的に異なる治療法の比較などは明確に無視されている。 IQWiGはドイツの一部の医師からは懐疑的な目で見られており、単にコスト削減のための仕組みと見られている。 しかし、試験の盲検化がなされていないことは、このような研究におけるバイアスのリスクを高めることになる。これが重要な理由は、患者が異なるタイプのインスリンを使用していることを知れば、（例えば、血糖値をより頻繁に検査するなど）異なる行動をとるかもしれないからである。 多くの研究が、血糖値検査の増加は血糖コントロールの改善をもたらす可能性が高いと結論づけており、インスリンアナログ製剤の臨床試験で観察された改善が、より頻繁な検査の結果なのか、それとも試験中の薬物によるものなのかについて疑問を投げかけている。
