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| テルミサルタンは1991年に[[Boehringer Ingelheim]]によって発見・開発され、ビフェニル酸性基としてカルボン酸を有する。ARBの中で最も消失[[half-life/ja|半減期]]が長く、約24時間である。 | | テルミサルタンは1991年に[[Boehringer Ingelheim]]によって発見・開発され、ビフェニル酸性基としてカルボン酸を有する。ARBの中で最も消失[[half-life/ja|半減期]]が長く、約24時間である。 |
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| | [[Olmesartan medoxomil/ja|オルメサルタン メドキソミル]]は1995年に[[Daiichi Sankyo Co.|三共]]によって開発され、2002年に発売された最も新しいARBである。カンデサルタン シレキセチルと同様のエステル型プロドラッグである。生体内では、このプロドラッグは完全かつ速やかに[[hydrolyzed/ja|加水分解]]され、活性酸型のオルメサルタン（RNH-6270）となる。オルメサルタンは、カルボキシル基に加えて、イミダゾール環に結合したヒドロキシ[[isopropyl/ja|イソプロピル]]基を持つ。 |
| [[Olmesartan medoxomil]] was developed by [[Daiichi Sankyo Co.|Sankyo]] in 1995 and is the newest ARB on the market, marketed in 2002. It is an ester prodrug like candesartan cilexetil. In vivo, the prodrug is completely and rapidly [[hydrolyzed]] to the active acid form, olmesartan (RNH-6270). It has a hydroxy[[isopropyl]] group connected to the imidazole ring in addition to the carboxyl group. | |
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| | ===ファーマコフォアと構造活性相関=== |
| ===Pharmacophore and structure-activity relationship=== | | '''ファーマコフォア'''<br /> ARBには3つの官能基がある。 |
| '''Pharmacophore'''<br /> | | ARBの[[bioactivity/ja|生理活性]]にとって最も重要な部分は3つの官能基であり、詳細は図1を参照されたい。 |
| There are three functional groups that are the most important parts for the [[bioactivity]] of ARBs, see figure 1 for details.<br />
| | 1つ目はイミダゾール環で、ヘリックス7（[[Asparagine/ja|Asn]]<sup>295</sup>）のアミノ酸に結合する。第二の基はビフェニルメチル基で、ヘリックス6と7の両方のアミノ酸に結合する（[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>301</sup>、[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>300</sup>、[[Tryptophan/ja|Trp]]<sup>253</sup>、[[Histidine/ja|His]]<sup>256</sup>）。3つ目は[[tetrazole/ja|テトラゾール]]基で、ヘリックス4と5のアミノ酸（[[Arginine/ja|Arg]]<sup>167</sup>と[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>）と相互作用する。 |
| The first one is the imidazole ring that binds to amino acids in helix 7 ([[Asparagine|Asn]]<sup>295</sup>). The second group is the biphenyl-methyl group that binds to amino acids in both helices 6 and 7 ([[Phenylalanine|Phe]]<sup>301</sup>, [[Phenylalanine|Phe]]<sup>300</sup>, [[Tryptophan|Trp]]<sup>253</sup> and [[Histidine|His]]<sup>256</sup>). The third one is the [[tetrazole]] group that interacts with amino acids in helices 4 and 5 ([[Arginine|Arg]]<sup>167</sup> and [[Lysine|Lys]]<sup>199</sup>). <br />
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| The tetrazole group has been successfully replaced by a carboxylic acid group as is the case with telmisartan.
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | テルミサルタンのように、テトラゾール基をカルボン酸基に置き換えることに成功している。 |
| '''Structure-activity relationship (SAR)'''<br />
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| Most of the ARBs have the same [[pharmacophore]] so the difference in their [[biochemical]] and [[physiological]] effects is mostly due to different [[substituent]]s. Activity of a drug is dependent of its affinity for the [[Enzyme substrate|substrate]] site and the length of time it binds to the site.
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| Lipophilic substituents like the linear [[alkyl]] group at the 2-position on the imidazole ring together with the biphenyl-methyl group, associate with [[hydrophobic]] pockets of the receptor. An acidic group like tetrazole, CO<sub>2</sub>H or NHSO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub> at the 1-position of the biphenyl-methyl group will bind to a [[basic (chemistry)|basic]] position in the receptor and are required for potent [[Receptor antagonist|antagonistic]] activity. <br />
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| In valsartan, the imidazole ring of losartan has been replaced with an acylated amino acid.<br />
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| Several substituents have been tried at the 4- and 5- positions on the imidazole ring. The [[chloro]] and hydroxymethyl groups connected to these positions in losartan are probably not of much importance in receptor binding since the other ARBs do not possess these functional groups and have comparable or better binding affinities than losartan. Irbesartan has a carbonyl group at the 5-position, functioning as a hydrogen bond acceptor in place of the hydroxymethyl group of losartan, resulting in a longer binding to the receptor. <br />
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| The structure of eprosartan is the one that differs most from the other ARBs, the usual biphenyl-methyl group has been replaced by a carboxy [[benzyl]] group that mimics more closely the [[phenol]]ic moiety of [[tyrosine|Tyr]]<sup>4</sup> group of Ang II. This change results in a stronger binding to the receptor but the biochemical and physiological effects are not significantly improved. <br />
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| Telmisartan has a carboxylic acid at the 2-position of the biphenyl-methyl group and is more potent than the tetrazole analogue. <br />
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| It has been reported that [[imidazoles]] that have hydroxymethyl and carboxy groups at the 4- and 5 position, possessed potent antagonistic activity, caused by the [[hydrogen bonding]] and [[hydrophilicity]] of the hydroxymethyl group.<br />
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| It has also been reported that an hydroxy group in the 4-position on the imidazole ring, plays an important role in the binding affinity and compensates for the disadvantage of [[lipophilicity]] of the bulky alkyl group.<br />
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| These results show that a medium-sized hydroxy alkyl group, such as CHMeOH and CMe<sub>2</sub>OH, is favorable for the substituent of the 4-position on the imidazole ring. Furthermore, the [[ion]]izable group is favorable for the binding affinity.
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr"> | | '''構造活性相関（SAR）'''<br /> |
| Candesartan and olmesartan have the highest affinity for the AT<sub>1</sub> receptors, followed by irbesartan and eprosartan. Valsartan, telmisartan and EXP 3174 have similar affinities that are about ten-fold less than that of candesartan. Losartan has the least affinity. ARBs' affinity for the AT<sub>2</sub> receptor is generally much lower (or around 10,000 times less) than for the AT<sub>1</sub> subtype. Therefore, they allow unhindered stimulation of the AT<sub>2</sub> receptor.
| | ほとんどのARBは同じ[[pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]を持っているため、その[[biochemical/ja|生化学的]]効果や[[physiological/ja|生理学的]]効果の違いは、ほとんどが異なる[[substituent/ja|置換基]]によるものである。薬物の活性は、[[Enzyme substrate/ja|基質]]部位に対する親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存する。 |
| </div>
| | イミダゾール環の2位にある直鎖状の[[alkyl/ja|アルキル]]基やビフェニルメチル基のような親油性の置換基は、受容体の[[hydrophobic/ja|疎水性]]ポケットと結合する。ビフェニルメチル基の1位のテトラゾール、CO<sub>2</sub>HまたはNHSO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>のような酸性基は、受容体の[[basic (chemistry)/ja|塩基]]位置に結合し、強力な[[Receptor antagonist/ja|拮抗薬]]活性に必要である。<br /> |
| | バルサルタンでは、ロサルタンのイミダゾール環がアシル化アミノ酸に置き換えられている<br /> |
| | <br /> イミダゾール環の4位と5位にはいくつかの置換基が試みられている。ロサルタンのこれらの位置に結合している[[chloro/ja|クロロ]]基とヒドロキシメチル基は、他のARBがこれらの官能基を持たず、ロサルタンと同等かそれ以上の結合親和性を持つことから、受容体結合においてあまり重要ではないと考えられる。イルベサルタンは5位にカルボニル基を持ち、ロサルタンのヒドロキシメチル基の代わりに水素結合受容体として機能するため、受容体への結合が長くなる。<その結果、受容体への結合時間が長くなる。 |
| | エプロサルタンの構造は他のARBと最も異なっており、通常のビフェニルメチル基はカルボキシ[[benzyl/ja|ベンジル]]基に置き換えられており、Ang IIの[[tyrosine/ja|Tyr]]<sup>4</sup>基の[[phenol/ja|フェノール]]部分をより忠実に模倣している。この変更により、受容体への結合はより強くなるが、生化学的・生理学的効果は有意には改善されない。<br /> |
| | テルミサルタンはビフェニルメチル基の2位にカルボン酸を持ち、テトラゾールアナログよりも強力である。<br |
| | また、4位と5位にヒドロキシメチル基とカルボキシ基を有する[[imidazoles/ja|イミダゾール]]は、ヒドロキシメチル基の[[hydrogen bonding/ja|水素結合]]と[[hydrophilicity/ja|親水性]]により強力な拮抗作用を有することが報告されている<br /> |
| | また、イミダゾール環上の4位のヒドロキシ基は、結合親和性に重要な役割を果たし、嵩高いアルキル基の[[lipophilicity/ja|親油性]]の欠点を補うことも報告されている<br /> |
| | これらの結果は、CHMeOHやCMe<sub>2</sub>OHのような中程度の大きさのヒドロキシアルキル基が、イミダゾール環上の4位の置換基として好ましいことを示している。さらに、[[ion/ja|イオン]]化可能な基は結合親和性に有利である。 |
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr"> | | AT<sub>1</sub>受容体に対する親和性はカンデサルタンとオルメサルタンが最も高く、次いでイルベサルタンとエプロサルタンである。バルサルタン、テルミサルタン、EXP3174は、カンデサルタンより約10倍低い親和性である。ロサルタンは最も親和性が低い。ARBのAT<sub>2</sub>受容体に対する親和性は、一般にAT<sub>1</sub>サブタイプに対する親和性よりもはるかに低い（または約10,000倍低い）。従って、ARBはAT<sub>2</sub>レセプターを妨げることなく刺激することができる。 |
| ==Drug comparison and pharmacokinetics==
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| | ==薬物の比較と薬物動態== |
| | {{Anchor|Drug comparison and pharmacokinetics}} |
| {| class="wikitable" border="1" | | {| class="wikitable" border="1" |
| |+ Table 1: Comparison of ARB [[pharmacokinetics]] | | |+ 表1：ARB[[pharmacokinetics/ja|薬物動態]]の比較 |
| |- | | |- |
| ! Drug | | ! 薬剤 |
| ! Biological half-life [h] | | ! 生物学的半減期 [h] |
| ! Protein binding [%] | | ! タンパク質結合率 [%] |
| ! Bioavailability [%] | | ! 生物学的利用能 [%] |
| ! Renal/hepatic [[Clearance (medicine)|clearance]] [%] | | ! 腎/肝[[Clearance (medicine)/ja|クリアランス]] [%] |
| ! Food effect | | ! 食物の影響 |
| ! Daily dosage [mg] | | ! 容量/日 [mg] |
| |- | | |- |
| | [[Losartan]] | | | [[Losartan/ja]] |
| | 2 | | | 2 |
| | 98.7 | | | 98.7 |
| | 33 | | | 33 |
| | 10/90 | | | 10/90 |
| | Minimal | | | ミネラル |
| | 50-100 | | | 50-100 |
| |- | | |- |
| | [[EXP 3174]] | | | [[EXP 3174/ja]] |
| | 6-9 | | | 6-9 |
| | 99.8 | | | 99.8 |
| Line 150: |
Line 143: |
| | - | | | - |
| |- | | |- |
| | [[Candesartan]] | | | [[Candesartan/ja]] |
| | 9 | | | 9 |
| | >99 | | | >99 |
| Line 158: |
Line 151: |
| | 4-32 | | | 4-32 |
| |- | | |- |
| | [[Valsartan]] | | | [[Valsartan/ja]] |
| | 6 | | | 6 |
| | 95 | | | 95 |
| | 25 | | | 25 |
| | 30/70 | | | 30/70 |
| | 40-50% decreased by | | | 40-50% 減少 |
| | 80-320 | | | 80-320 |
| |- | | |- |
| | [[Irbesartan]] | | | [[Irbesartan/ja]] |
| | 11-15 | | | 11-15 |
| | 90-95 | | | 90-95 |
| | 70 | | | 70 |
| | 1/99 | | | 1/99 |
| | No | | | なし |
| | 150-300 | | | 150-300 |
| |- | | |- |
| | [[Telmisartan]] | | | [[Telmisartan/ja]] |
| | 24 | | | 24 |
| | >99 | | | >99 |
| | 42-58 | | | 42-58 |
| | 1/99 | | | 1/99 |
| | No | | | なし |
| | 40-80 | | | 40-80 |
| |- | | |- |
| | [[Eprosartan]] | | | [[Eprosartan/ja]] |
| | 5 | | | 5 |
| | 98 | | | 98 |
| | 13 | | | 13 |
| | 30/70 | | | 30/70 |
| | No | | | なし |
| | 400-800 | | | 400-800 |
| |- | | |- |
| | [[Olmesartan]] | | | [[Olmesartan/ja]] |
| | 14-16 | | | 14-16 |
| | >99 | | | >99 |
| | 29 | | | 29 |
| | 40/60 | | | 40/60 |
| | No | | | なし |
| | 10-40 | | | 10-40 |
| |- | | |- |
| | colspan="7" style="text-align: center;" |Sources: | | | colspan="7" style="text-align: center;" |情報源: |
| |} | | |} |
| </div>
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | ARBは[[therapeutic index/ja|治療指数]]が大きいため、経口バイオアベイラビリティ（ほとんどが低い）は臨床的に重要ではないようである。 |
| ARBs have a large [[therapeutic index]] and therefore their (mostly low) oral bioavailability does not appear to be of clinical significance.
| | 表1に見られるように、これらの薬物は血漿蛋白結合性が高いため、1日1回の経口投与で十分な[[antihypertensive/ja|降圧]]効果が得られるはずである。 |
| As can be seen in table 1, these drugs are highly plasma protein-bound and therefore oral administration once a day should provide sufficient [[antihypertensive]] effects.
| | 経口摂取されたロサルタンの約14％は5-カルボン酸[[metabolite/ja|代謝物]]に代謝される。EXP3174に代謝される。前述したように、カンデサルタン シレキセチルとオルメサルタン メドキソミルは不活性エステルプロドラッグであり、[[gastrointestinal tract/ja|消化管]]からの[[Absorption (pharmacokinetics)/ja|吸収]]の間に[[esterases/ja|エステラーゼ]]によって完全に加水分解され活性型になる。これらの3つの代謝物は、それらの[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]よりも強力なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である。他のARBには活性代謝物がない。 |
| Around 14% of orally ingested losartan is metabolized to its 5-carboxylic acid [[metabolite]] EXP 3174. As mentioned before, candesartan cilexetil and olmesartan medoxomil are inactive ester prodrugs that are completely hydrolyzed to their active forms by [[esterases]] during [[Absorption (pharmacokinetics)|absorption]] from the [[gastrointestinal tract]]. These three metabolites are more potent AT<sub>1</sub> receptor antagonists than their [[prodrugs]]. The other ARBs do not have active metabolites.
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| </div>
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | バルサルタンとオルメサルタンを除くすべてのARBは、ヒトの肝臓に存在する[[cytochrome P450/ja|チトクロームP450]]（CYP）酵素[[CYP2C9/ja|2C9]]によって何らかの形で代謝される。例えば、[[CYP2C9/ja|CYP2C9]]はロサルタンをEXP 3174に代謝し、バルサルタンとカンデサルタンを不活性代謝物にゆっくりと代謝する。一方、テルミサルタンの一部は[[glucuronidation/ja|グルクロン酸抱合]]によって代謝され、オルメサルタンは未変化体の薬物として排泄される。 |
| All of the ARBs, except for valsartan and olmesartan, are metabolized in some way by the [[cytochrome P450]] (CYP) enzyme [[CYP2C9|2C9]], that is found in the human liver. [[CYP2C9]] is for example responsible for the metabolizing of losartan to EXP 3174 and the slow metabolizing of valsartan and candesartan to their inactive metabolites. Telmisartan is, on the other hand, in part metabolized by [[glucuronidation]] and olmesartan is excreted as the unchanged drug.
| | テルミサルタンは[[blood–brain barrier/ja|血液脳関門]]を通過できる唯一のARBであるため、AngⅡの中枢性作用を阻害することができ、より優れた血圧コントロールに貢献する。 |
| Telmisartan is the only ARB that can cross the [[blood–brain barrier]] and can therefore inhibit centrally mediated effects of Ang II, contributing to even better blood pressure control.
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| </div>
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | ARBはすべて同じ[[mechanism of action/ja|作用機序]]を持っており、その効力の違いはそれぞれの[[pharmacokinetic/ja|薬物動態]]プロファイルの違いに関係している。いくつかの臨床的な直接比較が行われており、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンはロサルタンよりも血圧を下げる効果がわずかに高いようである。この差は、受容体結合の持続時間や強さなど、受容体レベルでの活性の強さの違いに関係している可能性がある。 |
| All of the ARBs have the same [[mechanism of action]] and differences in their potency can be related to their different [[pharmacokinetic]] profiles. A few clinical head-to-head comparisons have been made and candesartan, irbesartan and telmisartan appear to be slightly more effective than losartan in lowering blood pressure. This difference may be related to different strengths of activity at the receptor level, such as duration and strength of receptor binding.
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| </div>
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| ==開発中のARB== | | ==開発中のARB== |