カルシトリオール
Calcitriol/ja
 | |
 | |
| Clinical data | |
|---|---|
| Pronunciation | US: /ˌkælsɪˈtraɪɒl/; UK: /kælˈsɪtriɒl/ |
| Trade names | Rocaltrol, Calcijex, Decostriol, others |
| Other names | 1,25-dihydroxycholecalciferol, 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3, 1,25-dihydroxyvitamin D3, 1α,25-(OH)2D3, 1,25(OH)2D |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a682335 |
| License data |
|
| Pregnancy category |
|
| Routes of administration | 経口, intravenous/ja |
| ATC code | |
| Legal status | |
| Legal status | |
| Pharmacokinetic data | |
| Protein binding | 99.9% |
| Metabolism | Kidney |
| Elimination half-life | 5～8時間（大人）、27時間（子供） |
| Excretion | 糞便（50％）、尿（16％） |
| Identifiers | |
| |
| CAS Number | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB ligand | |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C27H44O3 |
| Molar mass | 416.646 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
| |
| |
| (verify) | |
カルシトリオールはビタミンDの活性型であり、通常は腎臓で作られる。別名1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールとも呼ばれる。カルシトリオールはホルモンであり、細胞核内のビタミンD受容体に結合して活性化し、多くの遺伝子の発現を増加させる。カルシトリオールは、主に腸からのカルシウムの取り込みを増加させることによって、血液中の生物におけるカルシウム（Ca2+）を増加させる。
腎臓病による低血中カルシウム血症や副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症による低血中カルシウム血症、骨粗鬆症、骨軟化症、家族性低リン血症の治療薬として投与され、経口または静脈への注射で服用できる。過剰量または過剰摂取は、脱力感、頭痛、吐き気、便秘、尿路感染症、腹痛を引き起こす可能性がある。重篤な副作用には、高血中カルシウムやアナフィラキシーがある。医薬品投与開始後および投与量変更時には、定期的な血液検査が推奨される。
カルシトリオールは1971年に活性型ビタミンDとして同定され、1978年に米国で医薬品として承認された。ジェネリック医薬品として販売されている。2021年には、1 万以上の処方で、米国で258番目に多く処方された医薬品であった。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。
医薬用途
カルシトリオールは以下の目的で処方される：
カルシトリオールは乾癬の治療に軟膏として使用されているが、ビタミンDアナログであるカルシポトリオール（カルシポトリエン）の方がより一般的に使用されている。カルシトリオールはまた、乾癬および乾癬性関節炎の治療のために経口投与されている。カルシトリオールおよび他のVDR-リガンド類似体の非吸収作用に関する研究、およびそれらの治療応用の可能性については、総説がある。
副作用
カルシトリオール療法に伴う主な副作用は高カルシウム血症であり、初期症状には以下が含まれる： 吐き気、嘔吐、便秘、食欲不振、無気力、頭痛、口渇、そう痒症、発汗、および/または多尿などである。臨床使用されている他のビタミンD化合物（コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）と比較して、カルシトリオールは高カルシウム血症を誘発するリスクが高い。しかしながら、比較的短い半減期のため、そのようなエピソードは短く、治療が容易であろう。
カルシトリオール高値は、サプリメントを服用していない患者におけるヒトの疾患状態でもみられることがある。高カルシウム血症でカルシトリオール値が高い患者では、通常、無傷の副甲状腺ホルモン値が低い。
カルシトリオール濃度の上昇による高カルシウム血症を伴う主な疾患は、リンパ腫、結核およびサルコイドーシスであり、マクロファージに発現する異所性25(OH)D-1-水酸化酵素（CYP27B1）によって過剰産生が起こる。 似たような所見をもたらす他の疾患には以下のものがある：
- 真菌感染症；ニューモシスティス・ジロヴェシ、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス真菌症、パラコクシジオイデス真菌症、カンジダ症
- その他の肉芽腫性疾患；PR3+血管炎、クローン病、急性肉芽腫性肺炎、タルク肉芽腫、シリコン誘発肉芽腫、BCG関連、肉芽腫性肝炎、パラフィン関連肉芽腫
- 遺伝性疾患；ウィリアムズ症候群、弾性線維性仮性黄色腫、CYP24A1突然変異（成人/小児）、SLC34A1突然変異
- その他の疾患；マイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病、リポイド肺炎、猫ひっかき病、ベリリア症
植物の中には1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールの配糖体を含むものがある。放牧動物がこれらの配糖体を摂取するとビタミンD中毒を引き起こし、軟組織にカルシウムが過剰に沈着する石灰沈着症を引き起こす。これらの配糖体を含む放牧地植物としては、Cestrum diurnum、Solanum malacoxylon、Trisetum flavescensの3種が知られている。これらのうち、C. diurnumだけがアメリカ、主にフロリダで発見されている。
Mechanism of action
Calcitriol increases blood calcium levels ([Ca2+
]) by:
- Promoting absorption of dietary calcium from the gastrointestinal tract.
- Increasing renal tubular reabsorption of calcium, thus reducing the loss of calcium in the urine.
- Stimulating release of calcium from bone. For this it acts on the specific type of bone cells referred to as osteoblasts, causing them to release RANKL, which in turn activates osteoclasts.
Calcitriol acts in concert with parathyroid hormone (PTH) in all three of these roles. For instance, PTH also indirectly stimulates osteoclasts. However, the main effect of PTH is to increase the rate at which the kidneys excrete inorganic phosphate (Pi), the counterion of Ca2+
. The resulting decrease in serum phosphate causes hydroxyapatite (Ca5(PO4)3OH) to dissolve out of bone, thus increasing serum calcium. PTH also stimulates the production of calcitriol (see below).
Many of the effects of calcitriol are mediated by its interaction with the calcitriol receptor, also called the vitamin D receptor or VDR. For instance, the unbound inactive form of the calcitriol receptor in intestinal epithelial cells resides in the cytoplasm. When calcitriol binds to the receptor, the ligand-receptor complex translocates to the cell nucleus, where it acts as a transcription factor promoting the expression of a gene encoding a calcium binding protein. The levels of the calcium binding protein increase enabling the cells to actively transport more calcium (Ca2+
) from the intestine across the intestinal mucosa into the blood. Alternative, non-genomic pathways may be mediated through either PDIA3 or VDR.
The maintenance of electroneutrality requires that the transport of Ca2+
ions catalyzed by the intestinal epithelial cells be accompanied by counterions, primarily inorganic phosphate. Thus calcitriol also stimulates the intestinal absorption of phosphate.
The observation that calcitriol stimulates the release of calcium from bone seems contradictory, given that sufficient levels of serum calcitriol generally prevent overall loss of calcium from bone. It is believed that the increased levels of serum calcium resulting from calcitriol-stimulated intestinal uptake causes bone to take up more calcium than it loses by hormonal stimulation of osteoclasts. Only when there are conditions, such as dietary calcium deficiency or defects in intestinal transport, which result in a reduction of serum calcium does an overall loss of calcium from bone occur.
Calcitriol also inhibits the release of calcitonin, a hormone which reduces blood calcium primarily by inhibiting calcium release from bone.
Biosynthesis and its regulation
Calcitriol is produced in the cells of the proximal tubule of the nephron in the kidneys by the action of 25-hydroxyvitamin D3 1-alpha-hydroxylase, a mitochondrial oxygenase and an enzyme which catalyzes the hydroxylation of 25-hydroxycholecalciferol (calcifediol) in the 1-alpha position.
The activity of this enzyme is stimulated by PTH. This is an important control point in Ca2+ homeostasis. Additional effects on the production of calcitriol include an increase by prolactin, a hormone which stimulates lactogenesis (the formation of milk in mammary glands), a process which requires large amounts of calcium. Activity is also decreased by high levels of serum phosphate and by an increase in the production of the hormone FGF23 by osteocyte cells in bone.
Calcitriol is also produced outside the kidney in small amounts by many other tissues including placenta and activated macrophages.
When the drug alfacalcidol is used, 25-hydroxylation in the liver produces calcitriol as the active metabolite. This will produce greater effects than other vitamin D precursors in patients with kidney disease who have loss of the renal 1-alpha-hydroxylase.
Interactive pathway map
Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles. [§ 1]
- ↑ The interactive pathway map can be edited at WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".
Metabolism
The halflife of calcitriol in the body is measured in hours, unlike its precursor calcifediol, whose halflife is measured in weeks. Calcitriol is inactivated by further hydroxylation to form 1,24,25-trihydroxyvitamin D, calcitroic acid. This occurs through the action of the CYP24A1 24-hydroxylase. Calcitroic acid is more soluble in water and is excreted in bile and urine.
歴史
1971年、ヘクター・デルーカの研究室で働いていたマイケル・F・ホリックと、Tony Norman|トニー・ノーマンらによって初めて同定された。
名称
カルシトリオールは、特に1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールを指す。コレカルシフェロールはすでに1つのヒドロキシル基を持つため、この命名法ではさらに2つ（1,25）しか指定されないが、実際にはカルシトリオールという名称が示すように3つ（1,3,25-トリオール）存在する。1-ヒドロキシ基はα位にあり、これは例えば1α,25-(OH)2D3の略称のように名称に明記されることがある。
カルシトリオールは、厳密には、エルゴカルシフェロール（ビタミンD2）の水酸化生成物ではなく、コレカルシフェロール（ビタミンD3）に由来するカルシフェジオール（25-OHビタミンD3）の1-水酸化生成物である。1α,25-ジヒドロキシエルゴカルシフェロール(エルカルシトリオール)はビタミンD2産物に使用されるべきである。しかし、1,25-ジヒドロキシビタミンDまたは1,25(OH)2Dという用語は、両方の活性型ビタミンDを指すために使用されることが多い。実際、どちらもビタミンD受容体に結合し、生物学的効果をもたらす。
カルシトリオールは医療用医薬品として、ロカルトロール（ロシュ）、カルシジェックス（アボット）、デコストリオール（Mibe、ジェサリス）、ベクティカル（ガルデルマ）、ロルシカル（サンファーマ）を含む様々な商品名で販売されている。
