イプラグリフロジン

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イプラグリフロジン（Ipragliflozin、INN、商品名スーグラ）は、2型糖尿病治療薬である。イプラグリフロジンはアステラス製薬と寿製薬が共同開発し、日本では2014年1月17日に、ロシアでは2019年5月22日に承認された。

Ipragliflozin/ja

Haworth projection/ja (bottom)
Clinical data
Trade names	Suglat
Other names	(1S)-1,5-anhydro-1-C-{3-[(1-benzothiophen-2-yl)methyl]-4-fluorophenyl}-D-glucitol
Routes of administration	口から (タブレット)
ATC code	A10BK05 (WHO)
Legal status
Legal status	US: Not available Rx-only (JP)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	90.2%
Protein binding	94.6–96.5%
Metabolism	UGT2B7/ja (major), UGT2B4/ja, 1A8, 1A9 (minor)
Elimination half-life	14.97±4.58 hours
Excretion	Urine/ja (67.9%), feces/ja (32.7%)
Identifiers
IUPAC name (1S)-1,5-Anhydro-1-[3-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl]-D-glucitol
CAS Number	761423-87-4
PubChem CID	10453870
DrugBank	DB11698
ChemSpider	8629286
UNII	3N2N8OOR7X
KEGG	D10196
ChEMBL	ChEMBL2018096
Chemical and physical data
Formula	C21H21FO5S
Molar mass	404.45 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES S1C(=CC2=C1C=CC=C2)CC=2C=C(C=CC2F)[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)CO
InChI InChI=1S/C21H21FO5S/c22-15-6-5-12(21-20(26)19(25)18(24)16(10-23)27-21)7-13(15)9-14-8-11-3-1-2-4-17(11)28-14/h1-8,16,18-21,23-26H,9-10H2/t16-,18-,19+,20-,21+/m1/s1 COPY Key:AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N

イプラグリフロジンは、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬（グリフロジン）である。これらの膜タンパク質は細胞表面に存在し、グルコースを細胞内に移行させる。SGLT2は、SGLTのサブタイプの1つであり、腎臓の近位尿細管におけるグルコースの再取り込みにおいて重要な役割を果たしている。イプラグリフロジンは、SGLT2を選択的に阻害することでグルコースの再取り込みを阻害し、血糖値を低下させる。

臨床試験

イプラグリフロジンの有効性及び安全性は、国内におけるフェーズⅢの単剤投与試験及び他の血糖降下剤（6種類）との併用臨床試験において確認されている。

プラセボ対照二重盲検試験が韓国の18ヵ所と台湾の12ヵ所で行われた。対象は20歳以上で2型糖尿病を12週間以上患っている患者であった。8週間の休薬期間を設け、メトホルミン以外の薬物をすべて除去した。患者は50mgのイプラグリフロジンとプラセボのいずれかを投与された。薬物は物理的な形はすべて同じであった。患者はメトホルミン以外の抗糖尿病薬の使用を禁止された。試験は4週間の追跡期間とともに24週間行われた。 ヘモグロビンA_1cの標準偏差はイプラグリフロジン群で-0.94％、プラセボ群で-0.47％であった（群間差-0.46％、p<0.001）。空腹時血糖値および体重の変化もイプラグリフロジン群で有意に大きく、群間差はそれぞれ-14.1 mg/dLおよび-1.24 kgであった（いずれもp<0.001）。最も多くみられた有害事象は上気道感染症と尿路感染症であった。以上より、イプラグリフロジンは有効であると同時に安全であると結論された。

However, ipragliflozin is currently in Observational Case Control clinical trial to see the long-term (over three years) safety of using ipragliflozin. The estimated completion of this trial is October 2018.

• 18 October 2016: Astellas completes a clinical trial for Type-2 diabetes mellitus in Japan prior to October 2016
• 7 September 2016: Astellas Pharma plans a phase III trial for Type-1 diabetes mellitus (Combination therapy) in Japan
• 1 August 2016: Phase III clinical trials in type 1 diabetes mellitus (combination therapy) in Japan

Ipragliflozin was also in development for type 2 diabetes mellitus in the U.S., Europe and other countries, and three phase II trials were completed in combination with metformin. This was since discontinued.

Commercialization

As of 2014, Suglat was the top reimbursed drug in Japan. Peak sales reached US$515 million with 800,000 and the cost per patient reached US$644 per year. In 2014, the market for selective SGLT2 inhibitors in Japan was around 9 billion yen. Suglat's share of this market was around 49%.

In 2015, sales of Suglat grew 77.8% to 7.3 billion yen, following the availability of long-term prescriptions from May 2015. Suglat's share of the market for selective SGLT2 inhibitors in Japan was around 39%.

The projected sales in 2016 is to jump all the way to 12.5 billion yen.

Marketing

Ipragliflozin was the first drug of its kind sold by any company in Japan. Therefore, Astellas will focus their marketing in order to maintain the top share of this market that it holds. Astellas has been building up post-marketing data in regard to the efficacy and safety of ipragliflozin. By supplying information based on this data, Astellas aims to increase the market penetration of ipragliflozin in the Japanese market.

In 2015, Astellas additionally launched Suglat in the Republic of Korea and Feburic in Thailand.

Intellectual Property

In May 2013, Boehringer Ingelheim of Germany applied for a Methods of Treatment, Pharmaceutical Compositions and uses thereof patent. This patent application included SGLT2 inhibitor ipragliflozin. In April 2014, Boehringer Ingelheim applied for usage of SGLT2 inhibitors in equine animals. The usage of these inhibitors in an animal study allows for progression in the application in humans for more than just diabetes. The National Institute of Biological Science out of Beijing filed a similar patent in September 2015. In January 2016, the Dalian University of Technology filed a patent on the synthetic method of ipragliflozin. There are additional patents for the synthesis of the intermediates leading up to these types of inhibitors.