GLP1ポリアゴニストペプチド
GLP1 poly-agonist peptides/ja
GLP1ポリ拮抗ペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体を含む複数のペプチドホルモン受容体を活性化する薬物の一種である。これらの薬物はGLP-1受容体作動薬と同じ適応症、特に肥満症、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患を対象に開発されている。これらの薬剤は、胃腸障害によって用量が制限されるGLP-1モノ拮抗薬と比較して、より少ない副作用で優れた効果をもたらすことが期待されている。多受容体作動薬の有効性は、おそらく肥満手術と同等かそれを上回る可能性がある。このような薬物で最初に承認を受けたのは、GLP-1とGIP受容体のデュアルアゴニストであるチルゼパチドである。
GLP-1およびGIP受容体のデュアルアゴニスト
GLP-1とGIP受容体のデュアルアゴニストであるチルゼパチドは、2型糖尿病と肥満症に対して承認されている。高用量で平均20％の体重減少が認められ、GLP-1単独作動薬よりも有効であると思われるが、2023年現在、直接比較試験は行われていない。
GLP-1およびグルカゴン受容体デュアルアゴニスト
グルカゴンは一般的にインスリンの作用に対抗するホルモンである。グルカゴンはグリコーゲン分解（グリコーゲンの分解）と糖新生（非炭水化物源からのグルコースの生産）を介して肝臓でのグルコースの生産を刺激することによって血中グルコースを増加させる。グルカゴンはまた、脂質とアミノ酸の分解およびケトン体の産生を増加させる。現在承認されている減量薬とは異なり、グルカゴン受容体作動薬はエネルギー消費を増加させる。GLP-1/グルカゴン受容体作動薬の併用は、グルカゴン受容体の活性化によって誘導される高血糖をほとんど排除しながら、グルカゴン活性化による熱発生の利点を提供する。このような薬物は、肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患を対象としたヒト臨床試験にいくつか到達しているが、副作用が開発の妨げとなっている。これらの薬物の中で最も進んでいるのはmazdutideで、2023年現在第III相試験が行われている。
GLP-1、GIPおよびグルカゴン受容体トリプルアゴニスト
GLP-1/GIPおよびGLP-1/グルカゴンのデュアルアゴニストが発見された後、トリプルアゴニストが相加的または相乗的な代謝効果をもたらすことが期待された。トリプルアゴニストretatrutideの臨床試験では、24週間後に最高用量群で平均-24.2％の体重減少が見られた。
共役体
エストロゲン、甲状腺ホルモン（T3）、デキサメタゾンなどの他のホルモンをGLP-1やグルカゴンに結合させると、結合したホルモンの活性がGLP-1やグルカゴンを発現している細胞に限定される。
GLP-1とアミリン受容体作動薬の結合体も前臨床試験でテストされている。
GLP-1と神経ペプチドYのマルチアゴニスト
2023年、研究者たちは、GLP-1受容体、神経ペプチドY受容体Y1、神経ペプチドY受容体Y2を活性化する複数のペプチドの発見を公表した。神経ペプチドY受容体は以前から抗肥満薬の標的であったため、この組み合わせはGLP-1受容体作動薬よりも効果があるのではないかと期待されている。