Citric acid cycle/ja: Difference between revisions

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[[cancer/ja|癌]]では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの[[Warburg effect (oncology)/ja|代謝異常]]が起こり、その結果、オンコ[[metabolites/ja|代謝産物]]と呼ばれる[[tumorigenesis/ja|腫瘍形成]]を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、[[2-hydroxyglutarate/ja|2-ヒドロキシグルタル酸]]であり、これは[[heterozygous/ja|ヘテロ接合性]]の[[gain-of-function mutation/ja|機能獲得変異]]によって産生される。これは[[isocitrate dehydrogenase/ja|イソクエン酸デヒドロゲナーゼ]]（IDH）の[[機能獲得変異]]（特に[[Neomorphic mutation/ja|新形質]]）によって産生される（正常な状態では[[isocitrate/ja|イソクエン酸]]の[[oxalosuccinate/ja|オキサロコハク酸]]への[[oxidation/ja|酸化]]を触媒する）、それから自然に[[Decarboxylation/ja|脱炭酸]]して[[Alpha ketoglutarate/ja|α-ケトグルタル酸]]になる；この場合、α-ケトグルタル酸の生成後に[[NADPH/ja|NADPH]]を介してさらに[[Organic redox reaction/ja|還元]]段階が起こり、2-ヒドロキシグルタル酸が生成する）、それゆえIDHは[[oncogene/ja|癌遺伝子]]と考えられている。生理学的条件下では、2-ヒドロキシグルタル酸はいくつかの代謝経路のエラーとしてマイナーな産物であるが、ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素（[[L2HGDH/ja|L2HGDH]]と[[D2HGDH/ja|D2HGDH]]）を介することで容易にα-ケトグルタル酸に変換されるが、哺乳類細胞では生理学的役割は知られていない；大腸がん細胞株の同位体標識実験では、α-ケトグルタル酸への変換は低すぎて測定できないことが示されている。癌では、2-ヒドロキシグルタル酸はα-ケトグルタル酸依存性の[[dioxygenase/ja|ジオキシゲナーゼ]]においてα-ケトグルタル酸を介した反応を促進する多くの酵素の[[Competitive inhibition/ja|競合的阻害]]として機能する。この変異は細胞の代謝にいくつかの重要な変化をもたらす。ひとつは、NADPH触媒による還元が余分に行われるため、NADPHの細胞内貯蔵量の枯渇の一因となり、また細胞が利用できるα-ケトグルタル酸のレベルが低下することである。特に、NADPHの枯渇が問題となるのは、NADPHが高度にコンパートメント化されており、細胞内の小器官間を自由に拡散できないからである。NADPHは主に細胞質で[[pentose phosphate pathway/ja|ペントースリン酸経路]]を介して産生される。NADPHは[[Glutathione/ja|GSH]]の生成に必要な補因子であるため、NADPHが枯渇すると細胞内の[[oxidative stress/ja|酸化ストレス]]が増大し、この酸化ストレスはDNA損傷の原因となる。また、[[Histone code/ja|ヒストンリジン脱メチル化酵素]]（KDM）や[[Ten-Eleven Translocation 2/ja|テン-イレブン転座]]（TET）酵素の働きによって、遺伝的・エピジェネティックなレベルにも変化が起こる。通常、TETは[[5-Methylcytosine/ja|5-メチルシトシン]]をヒドロキシル化し、脱メチル化の素とする。しかし、α-ケトグルタル酸が存在しないと、これができないため、細胞のDNAが過剰にメチル化され、[[Epithelial–mesenchymal transition/ja|上皮間葉転換 (EMT)]]を促進し、細胞の分化を阻害する。さらに、プロリルヒドロキシラーゼが反応を触媒できなくなると、[[HIF1A/ja|低酸素誘導性因子α]]が安定化する。その結果、がん細胞は[[Pseudohypoxia/ja|擬似低酸素]]表現型となり、[[angiogenesis/ja|血管新生]]、代謝再プログラミング、[[cell growth/ja|細胞増殖]]、[[cell migration/ja|遊走]]を促進する。

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== 調節 ==

== Regulation ==

'''~~Allosteric regulation by metabolites~~'''~~. The regulation of the citric acid cycle is largely determined by product inhibition and substrate availability. If the cycle were permitted to run unchecked, large amounts of~~ [[Metabolism|~~metabolic~~]] energy could be wasted in overproduction of reduced coenzyme such as NADH and ATP. The major eventual substrate of the cycle is ADP which gets converted to ATP. A reduced amount of ADP causes accumulation of precursor NADH which in turn can inhibit a number of enzymes. NADH, a product of all dehydrogenases in the citric acid cycle with the exception of [[succinate dehydrogenase]]~~, inhibits~~ [[pyruvate dehydrogenase]], [[isocitrate dehydrogenase]], [[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase|α-~~ketoglutarate dehydrogenase~~]]~~, and also~~ [[citrate synthase]]. [[Acetyl-coA]] ~~inhibits~~ [[pyruvate dehydrogenase]]~~, while~~ [[succinyl-CoA]] ~~inhibits alpha~~-~~ketoglutarate dehydrogenase and~~ [[citrate synthase]]~~. When tested in vitro with TCA enzymes,~~ '''ATP''' ~~inhibits~~ [[citrate synthase]] ~~and~~ [[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase|α-~~ketoglutarate dehydrogenase~~]]~~; however, ATP levels do not change more than 10~~% ~~in vivo between rest and vigorous exercise. There is no known~~ [[allosteric]] ~~mechanism that can account for large changes in reaction rate from an allosteric effector whose concentration changes less than 10%.~~

'''代謝産物によるアロステリック制御'''。クエン酸サイクルの制御は、生成物の阻害と基質の利用可能性によって大きく左右される。もしサイクルが野放しにされると、大量の[[Metabolism/ja|代謝]]エネルギーがNADHやATPなどの還元型補酵素の過剰生産に浪費される可能性がある。このサイクルの主要な最終基質は、ATPに変換されるADPである。ADPの減少量は、順番に酵素の数を阻害することができる前駆体NADHの蓄積を引き起こす。[[succinate dehydrogenase/ja|コハク酸デヒドロゲナーゼ]]を除くクエン酸サイクルのすべてのデヒドロゲナーゼの産物であるNADHは、[[pyruvate dehydrogenase/ja|ピルビン酸デヒドロゲナーゼ]]、[[isocitrate dehydrogenase/ja|イソクエン酸デヒドロゲナーゼ]]、[[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase/ja|α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ]]、さらに[[citrate synthase/ja|クエン酸合成酵素]]を阻害する。[[Acetyl-coA/ja|アセチル-CoA]]は[[pyruvate dehydrogenase/ja|ピルビン酸デヒドロゲナーゼ]]を阻害し、[[succinyl-CoA/ja|スクシニル-CoA]]はα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼと[[citrate synthase/ja|クエン酸合成酵素]]を阻害する。試験管内でTCA酵素を用いて試験すると、'''ATP'''は[[citrate synthase/ja|クエン酸合成酵素]]と[[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase/ja|α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ]]を阻害するが、生体内では安静時と激しい運動時でATP濃度は10%以上変化しない。濃度変化が10％未満のアロステリックエフェクターによる反応速度の大きな変化を説明できる[[allosteric/ja|アロステリック]]メカニズムは知られていない。

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 [[cancer/ja|癌]]では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの[[Warburg effect (oncology)/ja|代謝異常]]が起こり、その結果、オンコ[[metabolites/ja|代謝産物]]と呼ばれる[[tumorigenesis/ja|腫瘍形成]]を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、[[2-hydroxyglutarate/ja|2-ヒドロキシグルタル酸]]であり、これは[[heterozygous/ja|ヘテロ接合性]]の[[gain-of-function mutation/ja|機能獲得変異]]によって産生される。これは[[isocitrate dehydrogenase/ja|イソクエン酸デヒドロゲナーゼ]]（IDH）の[[機能獲得変異]]（特に[[Neomorphic mutation/ja|新形質]]）によって産生される（正常な状態では[[isocitrate/ja|イソクエン酸]]の[[oxalosuccinate/ja|オキサロコハク酸]]への[[oxidation/ja|酸化]]を触媒する）、 それから自然に[[Decarboxylation/ja|脱炭酸]]して[[Alpha ketoglutarate/ja|α-ケトグルタル酸]]になる； この場合、α-ケトグルタル酸の生成後に[[NADPH/ja|NADPH]]を介してさらに[[Organic redox reaction/ja|還元]]段階が起こり、2-ヒドロキシグルタル酸が生成する）、それゆえIDHは[[oncogene/ja|癌遺伝子]]と考えられている。生理学的条件下では、2-ヒドロキシグルタル酸はいくつかの代謝経路のエラーとしてマイナーな産物であるが、ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素（[[L2HGDH/ja|L2HGDH]]と[[D2HGDH/ja|D2HGDH]]）を介することで容易にα-ケトグルタル酸に変換されるが、哺乳類細胞では生理学的役割は知られていない； 大腸がん細胞株の同位体標識実験では、α-ケトグルタル酸への変換は低すぎて測定できないことが示されている。癌では、2-ヒドロキシグルタル酸はα-ケトグルタル酸依存性の[[dioxygenase/ja|ジオキシゲナーゼ]]においてα-ケトグルタル酸を介した反応を促進する多くの酵素の[[Competitive inhibition/ja|競合的阻害]]として機能する。この変異は細胞の代謝にいくつかの重要な変化をもたらす。ひとつは、NADPH触媒による還元が余分に行われるため、NADPHの細胞内貯蔵量の枯渇の一因となり、また細胞が利用できるα-ケトグルタル酸のレベルが低下することである。特に、NADPHの枯渇が問題となるのは、NADPHが高度にコンパートメント化されており、細胞内の小器官間を自由に拡散できないからである。NADPHは主に細胞質で[[pentose phosphate pathway/ja|ペントースリン酸経路]]を介して産生される。NADPHは[[Glutathione/ja|GSH]]の生成に必要な補因子であるため、NADPHが枯渇すると細胞内の[[oxidative stress/ja|酸化ストレス]]が増大し、この酸化ストレスはDNA損傷の原因となる。また、[[Histone code/ja|ヒストンリジン脱メチル化酵素]]（KDM）や[[Ten-Eleven Translocation 2/ja|テン-イレブン転座]]（TET）酵素の働きによって、遺伝的・エピジェネティックなレベルにも変化が起こる。通常、TETは[[5-Methylcytosine/ja|5-メチルシトシン]]をヒドロキシル化し、脱メチル化の素とする。しかし、α-ケトグルタル酸が存在しないと、これができないため、細胞のDNAが過剰にメチル化され、[[Epithelial–mesenchymal transition/ja|上皮間葉転換 (EMT)]]を促進し、細胞の分化を阻害する。さらに、プロリルヒドロキシラーゼが反応を触媒できなくなると、[[HIF1A/ja|低酸素誘導性因子α]]が安定化する。その結果、がん細胞は[[Pseudohypoxia/ja|擬似低酸素]]表現型となり、[[angiogenesis/ja|血管新生]]、代謝再プログラミング、[[cell growth/ja|細胞増殖]]、[[cell migration/ja|遊走]]を促進する。
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-'''Allosteric regulation by metabolites'''. The regulation of the citric acid cycle is largely determined by product inhibition and substrate availability. If the cycle were permitted to run unchecked, large amounts of [[Metabolism|metabolic]] energy could be wasted in overproduction of reduced coenzyme such as NADH and ATP. The major eventual substrate of the cycle is ADP which gets converted to ATP. A reduced amount of ADP causes accumulation of precursor NADH which in turn can inhibit a number of enzymes. NADH, a product of all dehydrogenases in the citric acid cycle with the exception of [[succinate dehydrogenase]], inhibits [[pyruvate dehydrogenase]], [[isocitrate dehydrogenase]], [[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase|α-ketoglutarate dehydrogenase]], and also [[citrate synthase]]. [[Acetyl-coA]] inhibits [[pyruvate dehydrogenase]], while [[succinyl-CoA]] inhibits alpha-ketoglutarate dehydrogenase and [[citrate synthase]]. When tested in vitro with TCA enzymes, '''ATP''' inhibits [[citrate synthase]] and [[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase|α-ketoglutarate dehydrogenase]]; however, ATP levels do not change more than 10% in vivo between rest and vigorous exercise. There is no known [[allosteric]] mechanism that can account for large changes in reaction rate from an allosteric effector whose concentration changes less than 10%.
+'''代謝産物によるアロステリック制御'''。クエン酸サイクルの制御は、生成物の阻害と基質の利用可能性によって大きく左右される。もしサイクルが野放しにされると、大量の[[Metabolism/ja|代謝]]エネルギーがNADHやATPなどの還元型補酵素の過剰生産に浪費される可能性がある。このサイクルの主要な最終基質は、ATPに変換されるADPである。ADPの減少量は、順番に酵素の数を阻害することができる前駆体NADHの蓄積を引き起こす。[[succinate dehydrogenase/ja|コハク酸デヒドロゲナーゼ]]を除くクエン酸サイクルのすべてのデヒドロゲナーゼの産物であるNADHは、[[pyruvate dehydrogenase/ja|ピルビン酸デヒドロゲナーゼ]]、[[isocitrate dehydrogenase/ja|イソクエン酸デヒドロゲナーゼ]]、[[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase/ja|α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ]]、さらに[[citrate synthase/ja|クエン酸合成酵素]]を阻害する。[[Acetyl-coA/ja|アセチル-CoA]]は[[pyruvate dehydrogenase/ja|ピルビン酸デヒドロゲナーゼ]]を阻害し、[[succinyl-CoA/ja|スクシニル-CoA]]はα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼと[[citrate synthase/ja|クエン酸合成酵素]]を阻害する。試験管内でTCA酵素を用いて試験すると、'''ATP'''は[[citrate synthase/ja|クエン酸合成酵素]]と[[Alpha-ketoglutarate dehydrogenase/ja|α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ]]を阻害するが、生体内では安静時と激しい運動時でATP濃度は10%以上変化しない。濃度変化が10％未満のアロステリックエフェクターによる反応速度の大きな変化を説明できる[[allosteric/ja|アロステリック]]メカニズムは知られていない。
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