Biosimilar/ja

バイオシミラー（biosimilar）（follow-on biologicまたはaftersequent entry biologicとも呼ばれる）とは、生物学的製剤であり、他社が製造する先発品とほぼ同一のコピーである。バイオシミラーとは、「イノベーター」である先発品の正式な承認版であり、先発品の特許が切れた時点で製造が可能となる。イノベーター製品への言及は承認に不可欠な要素である。

一般的な低分子タイプのジェネリック薬物とは異なり、生物製剤は一般に分子の複雑性が高く、製造工程の変更にかなり敏感である可能性がある。そのような異質性にもかかわらず、バイオシミラーを含むすべてのバイオ医薬品は、ライフサイクルを通じて一貫した品質と臨床成績を維持しなければならない。

EUの欧州医薬品庁（EMA）、米国の食品医薬品局（FDA）、カナダ保健省の医薬品食品局などの薬物関連当局は、安全性と有効性の観点から2つの生物学的製剤の類似性を証明するための要件に関する独自のガイダンスを保持している。それによると、臨床的に不活性な成分、動物試験（毒性評価を含む）、臨床試験（免疫原性および薬物動態または薬力学の評価を含む）のわずかな違いにもかかわらず、生物学的製剤が参照製剤と高度に類似していることを示す分析試験である。これらは、基準製剤が認可され、使用されることが意図され、生物学的製剤の認可が求められる1つ以上の適切な使用条件において、安全性、純度、力価を証明するのに十分である。

世界保健機関（WHO）は、2009年に「類似バイオ治療製品（SBP）評価のためのガイドライン」を発表した。このガイドラインの目的は、バイオシミラーの評価に関する国際的な規範を提供することである。

EMAは2006年以降、50以上のバイオシミラーに販売承認を与えている。世界で初めて承認されたモノクローナル抗体のバイオシミラーは、2013年にEUで承認されたインフリキシマブのバイオシミラーである。2015年3月6日、FDAは米国初のバイオシミラー製品として、Sandozによるフィルグラスチムのバイオシミラー「フィルグラスチム-sndz」（商品名「ザルキシオ」）を承認した。

承認プロセス

米国

米国では、食品医薬品局（FDA）は、もともとPHS法の経路で承認された生物製剤のバイオシミラーの承認を可能にするためには、新たな法律が必要であるとした。連邦議会でも公聴会が開かれた。2009年3月17日、バイオシミラーのためのパスウェイ法が下院に提出された。2004年以来、FDAはバイオシミラーに関する一連の公開会議を開催してきた。

FDAは、2010年3月23日にオバマ大統領が署名した患者保護および医療費負担適正化法の一部として、バイオシミラー（参照製品と代替可能な互換品を含む）を承認する権限を得た。

例えば、2006年5月にオムニトロープが承認されたが、これもエノキサパリンと同様、元々FD&C法の下で生物学的製剤として承認されたジェノトロピンという参照製剤に対するものであった。

2015年3月6日、ザルキシオがFDAの最初の承認を取得した。Sandozのザルキシオは、1991年に認可されたAmgenのノイポゲン（フィルグラスチム）のバイオシミラーである。これは、医療費負担適正化法（Affordable Healthcare Act）の一部として成立した2009年生物製剤価格競争革新法（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009、BPCI法）の下で初めて承認された製品である。しかし、ザルキシオは互換品としてではなく、バイオシミラーとして承認された、とFDAは指摘している。そして、BPCI法の下では、"互換品"として承認された生物学的製剤のみが、参照製剤を処方した医療従事者の介入なしに、参照製剤の代替品となり得る。FDAによれば、ザルキシオの承認は、構造的および機能的特性、動物試験データ、ヒト薬物動態学的および薬力学的データ、臨床免疫原性データ、およびザルキシオがNeupogenとバイオシミラーであることを証明するその他の臨床安全性および有効性データを含む証拠のレビューに基づいている。

2020年3月、薬物として承認されたほとんどのタンパク質製品（現在市販されているすべてのインスリンを含む2019年12月時点では、米国でバイオシミラーや互換品としての競争に開放される予定である。しかし、「化学的に合成されたポリペプチド」はこの移行から除外されている。つまり、このカテゴリーに属する製品は、バイオシミラーや互換製品として上市することはできず、別の経路で上市する必要がある。

背景

ヒト遺伝子のクローニングと試験管内生物学的生産システムの開発により、事実上あらゆる組換えDNAベースの生物学的物質の生産が可能となり、最終的には薬物の開発が可能となった。モノクローナル抗体技術と組換えDNA技術の組み合わせは、オーダーメイドの標的医薬品への道を開いた。遺伝子治療や細胞治療は新しいアプローチとして台頭してきている。

組換え治療用タンパク質は、複雑な性質（アミノ酸の長鎖、修飾アミノ酸、糖鎖による誘導体化、複雑なメカニズムによる折り畳み）を持つ。これらのタンパク質は、生きた細胞（細菌、酵母、動物またはヒトの細胞株）で作られる。組換え治療用タンパク質を含む薬物の最終的な特性は、それらが生産される過程（細胞の種類の選択、生産のための遺伝子組換え細胞の開発、生産過程、精製過程、治療用タンパク質の薬物への製剤化）によって大きく左右される。

承認された組換え薬（例えば、インスリン、ヒト成長ホルモン、インターフェロン、エリスロポエチン、モノクローナル抗体など）の特許が切れた後は、他のどのバイオテクノロジー企業もこれらの生物製剤を開発・販売することができる（したがって、バイオシミラーと呼ばれる）。

典型的な基準製剤は、その製造工程において多くの変更を経ており、そのような製造工程の変更（細胞培養培地の供給者の変更から、新しい精製方法や新しい製造拠点に至るまで）は、適切なデータによって立証され、EMAによって承認されている。

現在のバイオシミラーmAbsの開発コンセプトは、分子の広範な物理化学的、分析的、機能的な最先端技術の比較は、バイオシミラーとその参照用mAbとの間にどんな些細な差異（もし存在するならば）も臨床レベルで検出するために最も感度の高い臨床「モデル」適応症における同等の有効性と安全性を確立する比較非臨床データと臨床データによって補完されるという原則に従っている。

EMAはこの事実を認識しており、その結果、バイオシミラー製品は先発品と類似しているものの、まったく同じものではないとの認識から、「バイオシミラー」という用語が制定された。

元来、生物学的分子は複雑であるため、バイオシミラー承認には相当な有効性と安全性のデータが必要であった。これは、品質から臨床に至るまで、投与量の有意差を検出するのに十分なアッセイ感度を示すアッセイへの依存度が高まるにつれて、徐々に置き換えられてきた。しかし、生物製剤の安全な使用は、医療従事者と患者による十分な情報に基づいた適切な使用にかかっている。バイオシミラーの導入には、特別に設計されたファーマコビジランス計画も必要である。複雑なタンパク質は遺伝子組み換えされた生物に由来するため、生物学的製剤を再現するのは困難でコストもかかる。対照的に、化学的な化合物からなる低分子薬物は、簡単に複製することができ、複製コストもかなり低い。バイオシミラーが一般に発売されるためには、臨床試験、動物試験、分析試験、コンフォメーショナル・ステータスを通じて蓄積されたデータに基づき、親となる革新的生物学的製剤と限りなく同一であることを示さなければならない。

一般に、薬物がFDAによって市場に発売されると、最初の1年と2年は半年に1度、安全性と有効性の再評価を受けなければならない。その後、再評価は1年ごとに行われ、その結果をFDAなどの当局に報告しなければならない。バイオシミラーは、基準製剤と同様にファーマコビジランス（PVG）規制を受ける必要がある。そのため、EMAによって承認されたバイオシミラーは、販売申請書とともにリスク管理計画書（RMP）を提出する必要があり、製品上市後は定期的に安全性に関する最新報告書を提出しなければならない。RMPには薬物の安全性プロファイルが含まれ、プロスペクティブ・ファーマコビジランス研究を提案する。

ヒト用医薬品委員会（CHMP）が実施した試験など、いくつかのPK試験は、バイオシミラーと基準医薬品の薬物動態の比較可能性を十分に感度の高い均質な集団で検証することを目的として、様々な条件下、先発品の抗体とバイオシミラーの抗体、併用療法と単剤療法、様々な疾患などで実施されている。

命名法

欧州連合（EU）では、すべての生物製剤と同じ規則に従っているため、バイオシミラー医薬品の一意な識別子は必要とされていない。

米国は異なるアプローチを採用し、新薬とバイオシミラーを区別するために、先発品の非専有名称に4文字の接尾辞を付けることを義務付けた。日本も同様の要件を設けている。サフィックス方式は、INN制度を危うくし、バイオシミラーの上市を遅らせるという理由で批判されている。オーストラリアは4文字の接尾辞を使用しないことを決定した。

4文字の接尾辞のバージョンは、生物学的修飾語（BQ）としてWHOに提案されている。これは国際非専有名称（INN）の一部ではないが、同じレジストリの下で管理されることが提案されている。2017年10月に公表された2017年5月の「類似バイオ治療製品へのアクセスと使用の改善に関するWHO専門家協議」の報告書1では、4ページで、会議から生じた成果として次のように明らかにされている： 「WHOがBQを継続すべきかどうかについてのコンセンサスは得られなかった。WHOは現在のところこれを進めるつもりはない」

オーストラリア

オーストラリアで入手可能なバイオシミラーには、アダリムマブ、ベバシズマブ、エノキサパリン、エポエチンラムダ、エタネルセプト、フィルグラスチム、フォリトロピンアルファ、インフリキシマブ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、ペグフィルグラスチム、リツキシマブ、テリパラチド、トラスツズマブがある。

エジプト

「エジプトにおけるバイオシミラー使用の利益の最大化」に関する研究論文は、エジプトにおけるバイオシミラーの規制枠組みを提案した。この論文は、多くの関係者の提言をまとめたものである。

論文の主な所見と提言

1. Pricing: The experts suggested a mandatory discount of 30–40% on the price of the first biosimilar compared to its originator, with subsequent biosimilars receiving additional discounts. It was also recommended that biosimilar prices be revised periodically, either annually or biennially.
2. Reimbursement: A significant emphasis was placed on using Health Technology Assessment (HTA), specifically cost-effectiveness analysis (CEA) and budget impact analysis (BIA), when manufacturers seek to extend reimbursement indications beyond those of the originator. Additionally, experts proposed that the first biosimilar, offering a minimum 50% discount compared to the originator, be granted immunity from removal from the formulary for a specified period.
3. Uptake: The study highlighted the need for policies that enhance both prescriber and patient acceptance of biosimilars. Strategies include disseminating educational materials, implementing financial incentives for prescribing biosimilars as first-line therapy, and using co-payments to encourage the choice of less expensive biosimilars over more costly biologics.
4. Post-Marketing and Pharmacovigilance: The importance of establishing registries and conducting real-world evidence studies to monitor biosimilar efficacy and safety was also emphasized. A pharmacovigilance framework specific to biosimilars and biologics was suggested to be more effective than the existing general framework.

European Union

Biosimilar medicines approved in the European Union (EU) are interchangeable with their reference medicine or with an equivalent biosimilar.

European Union approved biosimilars

Active substance	Reference product	Biosimilar medicines
Adalimumab	Humira	Amgevita, Amsparity, Cyltezo, Halimatoz, Hefiya, Hukyndra, Hulio, Hyrimoz, Idacio, Imraldi, Kromeya, Libmyris, Solymbic, Trudexa, Yuflyma
Bevacizumab	Avastin	Abevmy, Alymsys, Aybintio, Equidacent, Mvasi, Onbevzi, Oyavas, Vegzelma, Zirabev
Enoxaparin sodium	Clexane	Inhixa, Thorinane
Epoetin alfa	Eprex/Erypo	Abseamed, Binocrit, Epoetin Alfa Hexal, Retacrit, Silapo
Etanercept	Enbrel	Benepali, Erelzi, Lifmior, Nepexto
Filgrastim	Neupogen	Accofil, Biograstim, Filgrastim Hexal, Filgrastim ratiopharm, Grastofil, Nivestim, Ratiograstim, Tevagrastim, Zarzio
Follitropin alfa	Gonal-F	Bemfola, Ovaleap
Infliximab	Remicade	Flixabi, Inflectra, Remsima, Zessly
Insulin aspart	NovoRapid	Fiasp, Insulin aspart Sanofi, Kirsty, NovoMix, Ryzodeg
Insulin glargine	Lantus	Abasaglar, Semglee
Insulin lispro	Humalog	Insulin lispro Sanofi
Pegfilgrastim	Neulasta	Cegfila, Fulphila, Grasustek, Pelgraz, Pelmeg, Udenyca, Stimufend, Ziextenzo
Ranibizumab	Lucentis	Byooviz, Ranivisio, Ximluci
Rituximab	MabThera	Blitzima, Ritemvia, Rituzena, Rixathon, Riximyo, Ruxience, Truxima
Somatropin	Genotropin	Omnitrope
Teriparatide	Forsteo	Movymia, Terrosa
Tocilizumab	RoActemra	Tyenne
Trastuzumab	Herceptin	Herzuma, Kanjinti, Ogivri, Ontruzant, Trazimera, Zercepac

United States

BPCI Act

The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act) was originally sponsored and introduced on June 26, 2007, by Senator Edward Kennedy (D-MA). It was formally passed under the Patient Protection and Affordable Care Act (PPAC Act), signed into law by President Barack Obama on March 23, 2010. The BPCI Act was an amendment to the Public Health Service Act (PHS Act) to create an abbreviated approval pathway for biological products that are demonstrated to be highly similar (biosimilar) to a Food and Drug Administration (FDA) approved biological product. The BPCI Act is similar, conceptually, to the Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (also referred to as the "Hatch-Waxman Act") which created biological drug approval through the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FFD&C Act). The BPCI Act aligns with the FDA's longstanding policy of permitting appropriate reliance on what is already known about a drug, thereby saving time and resources and avoiding unnecessary duplication of human or animal testing. The FDA has released a total of four draft guidelines related to biosimilar or follow-on biologics development. Upon the release of the first three guidance documents the FDA held a public hearing on May 11, 2012.

In 2018, the FDA released a Biosimilars Action Plan to implement regulations from the BPCI, including limiting the abuse of the Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) system for evergreening and transitioning insulin and human growth hormone to regulation as biologics rather than drugs.

アメリカで承認されたバイオシミラー

バイオシミラーFDA承認日	バイオシミラー製品	オリジナル製品
March 2015	filgrastim-sndz/Zarxio	filgrastim/ja/Neupogen
April 2016	infliximab-dyyb/Inflectra	infliximab/ja/Remicade
August 2016	etanercept-szzs/Erelzi	etanercept/ja/Enbrel
September 2016	adalimumab-atto/Amjevita	adalimumab/ja/Humira
April 2017	infliximab-abda/Renflexis	infliximab/ja/Remicade
August 2017	adalimumab-adbm/Cyltezo	adalimumab/ja/Humira
September 2017	bevacizumab-awwb/Mvasi	bevacizumab/ja/Avastin
December 2017	trastuzumab-dkst/Ogivri	trastuzumab/ja/Herceptin
December 2017	infliximab-qbtx/Ixifi	infliximab/ja/Remicade
May 2018	epoetin alfa-epbx/Retacrit	epoetin alfa/ja/Procrit
June 2018	pegfilgrastim-jmdb/Fulphila	pegfilgrastim/ja/Neulasta
July 2018	filgrastim-aafi/Nivestym	filgrastim/ja/Neupogen
October 2018	adalimumab-adaz/Hyrimoz	adalimumab/ja/Humira
November 2018	pegfilgrastim-cbqv/Udenyca	pegfilgrastim/ja/Neulasta
November 2018	rituximab-abbs/Truxima	rituximab/ja/Rituxan
December 2018	trastuzumab-pkrb/Herzuma	trastuzumab/ja/Herceptin
January 2019	trastuzumab-dttb/Ontruzant	trastuzumab/ja/Herceptin
March 2019	trastuzumab-qyyp/Trazimera	trastuzumab/ja/Herceptin
April 2019	etanercept-ykro/Eticovo	etanercept/ja/Enbrel
June 2019	trastuzumab-anns/Kanjinti	trastuzumab/ja/Herceptin
June 2019	bevacizumab-bvzr/Zirabev	bevacizumab/ja/Avastin
July 2019	rituximab-pvvr/Ruxience	rituximab/ja/Rituxan
July 2019	adalimumab-bwwd/Hadlima	adalimumab/ja/Humira
November 2019	pegfilgrastim-bmez/Ziextenzo	pegfilgrastim/ja/Neulasta
November 2019	adalimumab-afzb/Abrilada	adalimumab/ja/Humira
December 2019	infliximab-axxq/Avsola	infliximab/ja/Remicade
June 2020	pegfilgrastim-apgf/Nyvepria	pegfilgrastim/ja/Neulasta
July 2020	adalimumab-fkjp/Hulio	adalimumab/ja/Humira
December 2020	rituximab-arrx/Riabni	rituximab/ja/Rituxan
July 2021	insulin glargine-yfgn/Semglee	insulin glargine/ja/Lantus
September 2021	ranibizumab-nuna/Byooviz	ranibizumab/Lucentis
December 2021	insulin glargine-aglr/Rezvoglar	insulin glargine/ja/Lantus
December 2021	adalimumab-aqvh/Yusimry	adalimumab/ja/Humira
February 2022	filgrastim-ayow/Releuko	filgrastim/ja/Neupogen
April 2022	bevacizumab-maly/Alymsys	bevacizumab/ja/Avastin
May 2022	pegfilgrastim-pbbk/Fylnetra	pegfilgrastim/ja/Neulasta
August 2022	ranibizumab-eqrn/Cimerli	ranibizumab/ja/Lucentis
September 2022	pegfilgrastim-fpgk/Stimufend	pegfilgrastim/ja/Neulasta
September 2022	bevacizumab-adcd/Vegzelma	bevacizumab/ja/Avastin
December 2022	adalimumab-aacf/Idacio	adalimumab/ja/Humira
May 2023	adalimumab-aaty/Yuflyma	adalimumab/ja/Humira
August 2023	natalizumab-sztn/Tyruko	natalizumab/ja/Tysabri
September 2023	tocilizumab-bavi/Tofidence	tocilizumab/ja/Actemra
October 2023	ustekinumab-auub/Wezlana	ustekinumab/ja/Stelara
December 2023	bevacizumab-tnjn/Avzivi	bevacizumab/ja/Avastin
February 2024	adalimumab-ryvk/Simlandi	adalimumab/ja/Humira
March 2024	denosumab-bbdz/Jubbonti	denosumab/ja/Prolia
March 2024	denosumab-bbdz/Wyost	denosumab/ja/Xgeva

さらに読む

• Udpa N, Million RP (January 2016). "Monoclonal antibody biosimilars". Nature Reviews. Drug Discovery. 15 (1): 13–4. doi:10.1038/nrd.2015.12. PMID 26678619. S2CID 27954836.
• Jelkmann W (October 2010). "Biosimilar epoetins and other "follow-on" biologics: update on the European experiences". American Journal of Hematology. 85 (10): 771–80. doi:10.1002/ajh.21805. PMID 20706990. S2CID 205293428.

外部リンク

• Overview of Biosimilar Products U.S. Food and Drug Administration
• Biosimilar Regulatory Review and Approval U.S. Food and Drug Administration
• Interchangeable Biological Products U.S. Food and Drug Administration