Discovery and development of gliflozins/ja: Difference between revisions

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 [[Phlorizin/ja|フロリジン]]は100年以上前から知られている化合物である。天然に存在する植物性[[glucoside/ja|グルコシド]]であり、腎近位尿細管および[[small intestine/ja|小腸]]の粘膜に存在するナトリウム/グルコース[[Symporter/ja|シンポーター]]を阻害することにより、[[Renal glycosuria/ja|腎糖尿]]を生じさせ、腸のグルコース吸収を阻害する。フロリジンは1835年に初めて単離され、その後、SGLT-1とSGLT-2の両タンパク質に対して強力ではあるが非選択的な阻害剤であることが判明した。
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+フロリジンは非常に興味深い特性を持っているようで、動物実験での結果は有望で、インスリン感受性を改善し、糖尿病[[Laboratory rat/ja|ラットモデル]]では尿中のグルコース濃度を増加させ、血漿中の正常なグルコース濃度も低血糖を起こすことなく上昇させるようであった。残念なことに、これらの特性にもかかわらず、フロリジンはいくつかの理由から[[clinical development/ja|臨床開発]]には十分適していなかった。フロリジンは[[gastrointestinal tract/ja|消化管]]で分解されるため経口[[bioavailability/ja|バイオアベイラビリティ]]が非常に悪く，非経口的に投与しなければならない。フロリジンの活性代謝物である[[Phloretin/ja|フロレチン]]は[[glucose transporters/ja|グルコーストランスポーター]]の強力な阻害剤であり、フロリジンは[[diarrhea/ja|下痢]]や[[dehydration/ja|脱水]]のような消化管における重篤な有害事象を引き起こすようである。このような理由から、フロリジンはヒトで使用されることはなかった。
-Phlorizin seemed to have very interesting properties and the results in animal studies were encouraging, it improved insulin sensitivity and in diabetic [[Laboratory rat|rat models]] it seemed to increase glucose levels in urine and also normal glucose concentration in plasma occurred without hypoglycemia. Unfortunately, in spite of these properties, phlorizin was not suitable enough for [[clinical development]] for several reasons. Phlorizin has very poor oral [[bioavailability]] as it is broken down in the [[gastrointestinal tract]], so it has to be given parenterally. [[Phloretin]], the active metabolite of phlorizin, is a potent inhibitor of facilitative [[glucose transporters]] and phlorizin seems to lead to serious adverse events in the gastrointestinal tract like [[diarrhea]] and [[dehydration]]. Because of these reasons, phlorizin was never pursued in humans.
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