Febuxostat/ja

Febuxostat/ja

Clinical data
Trade names	Uloric, Adenuric, others
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a609020
License data	EU EMA: by INN US DailyMed: Febuxostat US FDA: Febuxostat
Pregnancy category	AU: B1
Routes of administration	経口
ATC code	M04AA03 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only) US: ℞-only EU: Rx-only
Pharmacokinetic data
Bioavailability	≥84% absorbed
Protein binding	99.2% to albumin
Metabolism	via CYP1A1/ja, 1A2, 2C8, 2C9, UGT1A1/ja, 1A8, 1A9
Elimination half-life	~5–8 hours
Excretion	尿（～49％、大部分は代謝物として、3％は未変化体として）；糞便（～45％、大部分は代謝物として、12％は未変化体として）
Identifiers
IUPAC name 2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl- 1,3-thiazole-5-carboxylic acid
CAS Number	144060-53-7 N
PubChem CID	134018
IUPHAR/BPS	6817
DrugBank	DB04854 N
ChemSpider	118173 Y
UNII	101V0R1N2E
KEGG	D01206 Y
ChEBI	CHEBI:31596
ChEMBL	ChEMBL1164729 Y
Chemical and physical data
Formula	C16H16N2O3S
Molar mass	316.38 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES N#Cc1c(OCC(C)C)ccc(c1)c2nc(c(s2)C(=O)O)C
InChI InChI=1S/C16H16N2O3S/c1-9(2)8-21-13-5-4-11(6-12(13)7-17)15-18-10(3)14(22-15)16(19)20/h4-6,9H,8H2,1-3H3,(H,19,20) Y Key:BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

フェブキソスタット（Febuxostat）は、高尿酸値による痛風の治療に長期的に使用される医薬品である。一般に、アロプリノールを服用できない人にのみ推奨される。開始当初は、痛風の再燃を防ぐためにNSAIDsなどの医薬品がしばしば推奨される。口から服用する。

一般的な副作用には、肝障害、吐き気、関節痛、発疹などがある。重篤な副作用としては、アロプリノールと比較して死亡リスクが高まること、スティーブンス・ジョンソン症候群、アナフィラキシーなどがある。妊娠中や授乳中の使用は推奨されない。キサンチンオキシダーゼを阻害し、体内での尿酸の産生を抑える。

フェブキソスタットはEUでは2008年に、米国では2009年に医薬品として承認されている。

医薬用途

フェブキソスタットは、慢性痛風および高尿酸血症の治療に用いられる。フェブキソスタットは通常、アロプリノールに耐えられない人にのみ推奨される。米国国立医療技術評価機構は、フェブキソスタットは標準用量のアロプリノールよりも有効であるが、高用量のアロプリノールよりは有効ではないと結論づけた。

ウロリック40mg錠

副作用

フェブキソスタット治療に伴う副作用には、吐き気、下痢、関節痛、頭痛、肝血清酵素値の上昇、発疹などがある。

2017年11月、FDAは、安全性臨床試験の予備的結果において、心血管疾患の既往歴のある患者において、アロプリノールと比較してフェブキソスタットで心臓関連死のリスクが増加したことを示す安全性警告を発した。FDAは2009年にこの薬が承認された際、武田薬品にこの安全性試験の実施を要求した。承認前に実施された臨床試験では、フェブキソスタットを投与された患者ではアロプリノールと比較して心臓に関連する問題の発生率が高かったため、フェブキソスタットの薬物ラベルにはすでに心血管イベントに関する警告と注意事項が記載されている。これらの問題には心臓発作、脳卒中、心臓関連の死亡が含まれる。その結果、FDAは薬物が承認され上市された後、これらの違いをよりよく理解するために追加の安全性臨床試験を要求し、その試験は最近終了した。 この安全性試験は、フェブキソスタットまたはアロプリノールによる治療を受けた痛風患者6,000人以上を対象に行われた。主要アウトカムは、心臓関連の死亡、死亡に至らない心臓発作、死亡に至らない脳卒中、緊急手術を必要とする心臓への血液供給不足の状態の組み合わせであった。予備的な結果では、全体としてフェブキソスタットはアロプリノールと比較してこれらの複合イベントのリスクを増加させなかった。しかし、結果を個別に評価すると、フェブキソスタットは心臓関連死と全死因による死亡のリスクを増加させた。

薬物相互作用

フェブキソスタットは、テオフィリンおよび化学療法薬、すなわちアザチオプリンおよび6-メルカプトプリンとの併用禁忌である。

Pharmacology

Mechanism of action

Febuxostat is a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase. It works by non-competitively blocking the molybdenum pterin center, which is the active site of xanthine oxidase. Xanthine oxidase is needed to oxidize successively hypoxanthine and xanthine to uric acid. Thus, febuxostat inhibits xanthine oxidase, thereby reducing production of uric acid. Febuxostat inhibits both the oxidized and the reduced forms of xanthine oxidase by virtue of its tight binding to the molybdenum pterin site.

Pharmacokinetics

After oral intake, at least 84% of the febuxostat dose is absorbed in the gut, and highest blood plasma concentrations are reached after 60 to 90 minutes. When taken together with a fatty meal, febuxostat reaches lower concentrations in the body; but this is not considered clinically relevant. When in the bloodstream, 99.2% of the substance is bound to the plasma protein albumin, and 82–91% of the active metabolites are bound to plasma proteins.

The active metabolites in humans: 67M-1, 67M-2 and 67M-4 (top to bottom)

Febuxostat has three active metabolites in humans, which are formed mainly by a number of cytochrome P450 liver enzymes (CYP1A1, 1A2, 2C8, 2C9). One of them is a dicarboxylic acid, the other two are hydroxylated derivatives. These, as well as the original drug, are further glucuronidated, mainly by the enzymes UGT1A1, 1A8, and 1A9. Febuxostat and its metabolites are eliminated via the urine (49% of the total substance, comprising 3% unchanged febuxostat, 30% febuxostat glucuronide, 13% active metabolites and their glucuronides, and 3% unknown entities) and via the faeces (45%, of which 12% unchanged febuxostat, 1% glucuronide, 25% active metabolites and their glucuronides, and 7% unknown entities). Elimination half-life is five to eight hours.

History

FEBURIC (Febuxostat) 80 mg tablet

Febuxostat was discovered by scientists at the Japanese pharmaceutical company Teijin in 1998. Teijin partnered the drug with TAP Pharmaceuticals in the US and Ipsen in Europe.

Ipsen obtained marketing approval for febuxostat from the European Medicines Agency in April 2008, Takeda obtained FDA approval in February 2009, and Teijin obtained approval from the Japanese authorities in 2011. Ipsen exclusively licensed its European rights to Menarini in 2009. Teijin partnered with Astellas for distribution in China and southeast Asia.

社会と文化

経済学

英国では、NICEはフェブキソスタットの方がアロプリノールよりも費用対便益比が高いと判断し、その上でフェブキソスタットをアロプリノールを使用できない人の第二選択薬として推奨している。

米国でジェネリック医薬品になる前の2010年には、アロプリノールが1ヵ月あたり約14ドルだったのに対し、この薬は1ヵ月あたり約US$160だった。

商品名

Febuxostatは、欧州、オーストラリア、ニュージーランド、パキスタンではAdenuricとして販売されている。パキスタンではSJGの姉妹会社であるSOLACE Pharmaceuticals社によって販売されている。米国ではUloric、中南米ではGoturic、Goutex、日本ではFeburic、エジプトではDonifoxateとして発売している。