Citric acid cycle/ja

クエン酸サイクルの概要

クエン酸サイクル（Citric acid cycle）は、Krebs cycle, Szent-Györgyi-Krebs cycle TCA cycle (tricarboxylic acid cycle)とも呼ばれ、 炭水化物、脂質、タンパク質に由来するアセチル-CoAのoxidation/ja|酸化還元によって栄養素に蓄積されたエネルギーを放出する一連の生化学反応である。放出された化学エネルギーはATPの形で利用できる。クレブスサイクルは、嫌気性呼吸または好気性呼吸によってエネルギーを生成するために、呼吸を行う生物（発酵を行う生物とは異なる）によって使用される。さらに、このサイクルは特定のアミノ酸の前駆体、および還元剤を供給する。NADHを供給する。多くの生化学的経路における中心的な重要性は、それが代謝の最も初期の構成要素の一つであったことを示唆している。クエン酸サイクルは「サイクル」と呼ばれているが、代謝物が1つの特定の経路をたどる必要はない。

この代謝経路の名前は、消費されたクエン酸（トリカルボン酸の一種で、生物学的pHではイオン化型が優勢であるため、しばしばクエン酸塩と呼ばれる）に由来し、サイクルを完成させるためにこの一連の反応によって再生される。サイクルは酢酸（アセチル-CoAの形）と水を消費し、NAD⁺をNADHに還元し、二酸化炭素を放出する。クエン酸サイクルによって生成されたNADHは酸化的リン酸化（電子輸送）経路に供給される。これら2つの密接に結びついた経路の正味の結果は、栄養素を酸化してATPの形で使用可能な化学エネルギーを生成することである。

真核生物細胞では、クエン酸サイクルはミトコンドリアのマトリックスで起こる。ミトコンドリアを持たない細菌などの原核生物細胞では、クエン酸サイクルの反応シーケンスは細胞質で行われ、ATP生成のためのプロトン勾配はミトコンドリオンの内膜ではなく細胞表面（漿膜）を横切る。

1つのピルビン酸分子（解糖からの）に対して、クエン酸サイクルからのエネルギー含有化合物の全体的な収量は、3つのNADH、1つのFADH₂、および1つのGTPである。

発見

クエン酸サイクルの構成要素と反応のいくつかは、1930年代にアルバート・ツェント＝ギョルギの研究によって確立された。彼は1937年、サイクルの構成要素であるフマル酸に関する発見でノーベル生理学・医学賞を受賞した。彼はこの発見を、ハトの胸筋の研究によって行った。この組織はラタピーミルで分解され、水溶液中で放出された後も酸化能力を維持するため、ハトの胸筋は酸化反応の研究に非常に適していた。クエン酸サイクル自体は、1937年にシェフィールド大学に在籍していたハンス・アドルフ・クレブスとウィリアム・アーサー・ジョンソンによって最終的に同定され、この功績で前者は1953年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。

概要

アセチル-CoAの構造図： 左側の青い部分がアセチル基、黒い部分が補酵素Aである。

クエン酸サイクルは、炭水化物、脂肪、タンパク質をつなぐ代謝経路である。このサイクルの反応は8つの酵素によって行われ、酢酸（炭素数2の分子）をアセチル-CoAの形で完全に酸化し、それぞれ2分子の二酸化炭素と水にする。糖、脂肪、タンパク質の[[catabolism]/ja|異化]]によって、炭素数2の有機生成物アセチル-CoAが生成され、クエン酸サイクルに入る。サイクルの反応はまた、3当量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD⁺）を3当量の還元型NAD⁺（NADH）に変換する、 フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を1当量のFADH₂に、グアノシン二リン酸（GDP）と無機リン酸（P_i）をそれぞれ1当量のグアノシン三リン酸（GTP）に変換する。クエン酸サイクルによって生成されたNADHとFADH₂は、酸化的リン酸化経路によってエネルギー豊富なATPを生成するために使われる。

アセチル-CoAの主な供給源のひとつは、解糖による糖の分解で、ピルビン酸が得られ、それがピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体によって脱炭酸され、以下の反応スキームに従ってアセチル-CoAを生成する：

CH₃C(=O)C(=O)O⁻pyruvate + HSCoA + NAD⁺ → CH₃C(=O)SCoAacetyl-CoA + NADH + CO₂

この反応の産物であるアセチル-CoAはクエン酸サイクルの出発点である。アセチル-CoAは脂肪酸の酸化からも得られる。以下にサイクルの概略を示す：

• クエン酸サイクルは、アセチル-CoAから炭素数4のアクセプター化合物（オキサロ酢酸）に炭素数2のアセチル基が移動し、炭素数6の化合物（クエン酸）が形成されることから始まる。
• クエン酸塩はその後一連の化学変化を経て、2つのカルボキシル基をCO₂として失う。CO₂として失われた炭素は、アセチル-CoAから直接ではなく、オキサロ酢酸に由来する。アセチル-CoAから供与された炭素は、クエン酸サイクルの最初のターンの後、オキサロ酢酸炭素骨格の一部となる。CO₂としてアセチル-CoAから供与された炭素が失われるには、クエン酸サイクルを何回か回す必要がある。しかし、クエン酸サイクルは同化の役割を担っているため、多くのクエン酸サイクル中間体は他の分子の生合成の前駆体としても使われるため、失われることはないかもしれない。
• サイクルの酸化的ステップによって利用可能になった電子のほとんどはNAD⁺に移動し、NADHを形成する。クエン酸サイクルに入るアセチル基1つにつき、3分子のNADHが生成される。クエン酸サイクルには、ミトコンドリアにおける一連の酸化還元反応が含まれる。
• さらに、コハク酸酸化ステップからの電子は、まずコハク酸デヒドロゲナーゼのFAD補因子に移動し、FADH₂に還元される、 そして最終的にはミトコンドリア膜中のユビキノン（Q）に移動し、複合体IIIのレベルで電子伝達鎖の基質であるユビキノール（QH₂）に還元される。
• クエン酸サイクルでNADHとFADH₂が生成されるごとに、酸化的リン酸化でそれぞれ2.5と1.5個のATP分子が生成される。
• 各サイクルの終わりには、炭素数4のオキサロ酢酸が再生され、サイクルが継続される。

ステップ

クエン酸サイクルには、以下に概説する10の基本ステップがある。このサイクルには、表のステップ0から入るアセチル-CoAの形で新しい炭素が継続的に供給される。

	反応タイプ	基板	酵素	生成物	コメント
0 / 10	Aldol condensation/ja	オキサロ酢酸 + アセチルCoA + H2O	Citrate synthase/ja	クエン酸塩 + CoA-SH	不可逆的に、4Cのオキサロ酢酸を6Cの分子に拡張する
1	脱水症状	Citrate/ja	Aconitase/ja	cis-アコニット + H2O	可逆 異性化
2	水分補給	cis-アコニット + H2O		イソクエン酸塩
3	Oxidation/ja	Isocitrate/ja + NAD+	Isocitrate dehydrogenase/ja	オキサロコハク酸塩 + NADH + H +	NADH生成 (2.5ATPに相当する)
4	Decarboxylation/ja	Oxalosuccinate/ja		α-ケトグルタル酸 + CO2	律速段階となる不可逆的な段階では、5C分子が生成される。
5	酸化的 脱炭酸	α-ケトグルタル酸 + NAD+ + CoA-SH	α-ケトグルタル酸 デヒドロゲナーゼ, チアミンピロリン酸, Lipoic acid/ja, Mg++,トランスサクシニターゼ	Succinyl-CoA/ja + NADH + H + + CO2	不可逆的な段階でNADHを生成 (ATP2.5分）、4C鎖を再生する（CoAは除く）。
6	基質レベルの リン酸化	Succinyl-CoA/ja + GDP + Pi	スクシニル-CoA合成酵素	コハク酸塩 + CoA-SH + GTP	あるいは、 GDP→GTPの代わりにADP→ATPで1ATP生成される。 GDP+Piの縮合反応とスクシニル-CoAの加水分解は平衡方程式に必要なH2Oを含む。
7	酸化	Succinate/ja + ubiquinone/ja (Q)	Succinate dehydrogenase/ja	フマル酸塩 + ubiquinol/ja (QH2)	酵素の補欠基としてFADを使用（反応の第一段階におけるFAD→FADH2） この2つの電子は後にETCの複合体IIでQH2に移動し、そこで1.5ATPに相当する電子が生成される。
8	水分補給	Fumarate/ja + H2O	Fumarase/ja	L-リンゴ酸塩	C-C二重結合の水和
9	酸化	L-リンゴ酸塩 + NAD+	Malate dehydrogenase/ja	Oxaloacetate/ja + NADH + H+	可逆的（実際には平衡はリンゴ酸に有利）、NADHを生成する（2.5ATPに相当）
10 / 0	Aldol condensation/ja	オキサロ酢酸 + Acetyl CoA + H2O	Citrate synthase/ja	クエン酸塩 + CoA-SH	これはステップ0と同じで、サイクルを再開する。この反応は不可逆的で、4Cのオキサロ酢酸を6Cの分子に拡張する。

2つの炭素原子が酸化されてCO₂になり、これらの反応から得られるエネルギーはGTP（またはATP）を介して、またNADHとQH₂の電子として他の代謝プロセスに伝達される。クエン酸サイクルで生成されたNADHは、後に酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスの一種で、ATP合成を駆動するために酸化される（電子を供与する）ことがある。FADH₂はコハク酸デヒドロゲナーゼに共有結合しており、クエン酸サイクルと酸化的リン酸化におけるミトコンドリアの電子輸送鎖の両方で機能する酵素である。したがって、FADH₂は、コハク酸：ユビキノン酸化還元酵素複合体によって触媒される反応の最終電子受容体であり、電子伝達系の中間体としても働く補酵素Qへの電子伝達を促進する。

ヒトを含む動物のミトコンドリアは、GDPからGTPを生成するタイプと、ADPからATPを生成するタイプの2つのスクシニル-CoA合成酵素を持っている。植物はATPを産生するタイプ（ADP形成型スクシニル-CoA合成酵素）を持っている。このサイクルに含まれる酵素のいくつかは、ミトコンドリアマトリックス内の多酵素タンパク質複合体に緩やかに結合している可能性がある。

GDPを形成するスクシニル-CoA合成酵素によって形成されたGTPは、ATPを形成するためにヌクレオシド-二リン酸キナーゼによって利用されるかもしれない（触媒反応はGTP + ADP → GDP + ATP）。

生成物

サイクルの最初のターンの生成物は、1つのGTP（またはATP）、3つのNADH、1つのFADH₂、および2つのCO₂である。

Because two acetyl-CoA molecules are produced from each glucose molecule, two cycles are required per glucose molecule. Therefore, at the end of two cycles, the products are: two GTP, six NADH, two FADH₂, and four CO₂.

説明	反応物質	生成物
クエン酸サイクルの全反応の合計は次のようになる：	アセチルCoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O	→ CoA-SH + 3 NADH + FADH2 + 3 H+ + GTP + 2 CO2
ピルビン酸酸化で起こる反応とクエン酸サイクルで起こる反応を組み合わせると、次のような全体的なピルビン酸酸化反応が得られる：	ピルビン酸イオン + 4 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O	→ 4 NADH + FADH2 + 4 H+ + GTP + 3 CO2
上記の反応と解糖の過程で起こる反応を組み合わせると、次のような全体的なグルコースの酸化反応（呼吸鎖の反応を除く）が得られる：	グルコース + 10 NAD+ + 2 FAD + 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi + 2 H2O	→ 10 NADH + 2 FADH2 + 10 H+ + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO2

P_iがH₂PO₄^-イオンを表し、ADPとGDPがそれぞれADP^2-イオンとGDP^2-イオンを表し、ATPとGTPがそれぞれATP^3-イオンとGTP^3-イオンを表す場合、上記の反応は釣り合っている。

解糖、クエン酸サイクル、酸化的リン酸化で1個のグルコースを完全に酸化した後に得られるATP分子の総数は、30～38個と推定される。

効率

解糖、クエン酸サイクル、酸化的リン酸化におけるグルコース1分子の酸化によるATPの理論上の最大収量は38である（1当量のNADHあたり3モル当量のATP、1FADH₂あたり2ATPと仮定）。真核生物では、細胞質で行われる解糖で2当量のNADHと2当量のATPが生成される。もしリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルではなくグリセロールリン酸シャトルを用いて輸送された場合、これら2当量のNADHのミトコンドリアへの輸送は実質的に2当量のATPを消費するため、ATPの正味生産量は36に減少する。さらに、ミトコンドリア膜を横切るプロトンの漏出やATP合成酵素/プロトンポンプのスリップによる酸化的リン酸化の非効率は、NADHとFADH₂からのATP収量を理論上の最大収量よりも少なくするのが一般的である。従って、観察された収率は、NADHあたり〜2.5ATP、FADH₂あたり〜1.5ATPに近く、ATPの総純生産量はさらに約30に減少した。新たに修正されたプロトン対ATP比による総ATP収量の評価から、グルコース1分子あたり29.85ATPと推定される。

バリエーション

クエン酸サイクルは一般的に高度に保存されているが、異なる分類群に見られる酵素には大きな変異がある（このページの図は哺乳類経路の変異型に特有のものであることに注意）。

真核生物と原核生物の間にはいくつかの違いがある。D-スレオ-イソクエン酸から2-オキソグルタル酸への変換は、真核生物ではNAD⁺依存性EC 1.1.1.41によって触媒されるが、原核生物ではNADP⁺依存性EC 1.1.1.42が用いられる。同様に、(S)-リンゴ酸からオキサロ酢酸への変換は、真核生物ではNAD⁺依存性EC 1.1.1.37によって触媒されるが、ほとんどの原核生物はキノン依存性酵素EC 1.1.5.4を利用している。

A step with significant variability is the conversion of succinyl-CoA to succinate. Most organisms utilize EC 6.2.1.5, succinate–CoA ligase (ADP-forming) (despite its name, the enzyme operates in the pathway in the direction of ATP formation). In mammals a GTP-forming enzyme, succinate–CoA ligase (GDP-forming) (EC 6.2.1.4) also operates. The level of utilization of each isoform is tissue dependent. In some acetate-producing bacteria, such as Acetobacter aceti, an entirely different enzyme catalyzes this conversion – EC 2.8.3.18, succinyl-CoA:acetate CoA-transferase. This specialized enzyme links the TCA cycle with acetate metabolism in these organisms. Some bacteria, such as Helicobacter pylori, employ yet another enzyme for this conversion – succinyl-CoA:acetoacetate CoA-transferase (EC 2.8.3.5).

Some variability also exists at the previous step – the conversion of 2-oxoglutarate to succinyl-CoA. While most organisms utilize the ubiquitous NAD⁺-dependent 2-oxoglutarate dehydrogenase, some bacteria utilize a ferredoxin-dependent 2-oxoglutarate synthase (EC 1.2.7.3). Other organisms, including obligately autotrophic and methanotrophic bacteria and archaea, bypass succinyl-CoA entirely, and convert 2-oxoglutarate to succinate via succinate semialdehyde, using EC 4.1.1.71, 2-oxoglutarate decarboxylase, and EC 1.2.1.79, succinate-semialdehyde dehydrogenase.

In cancer, there are substantial metabolic derangements that occur to ensure the proliferation of tumor cells, and consequently metabolites can accumulate which serve to facilitate tumorigenesis, dubbed oncometabolites. Among the best characterized oncometabolites is 2-hydroxyglutarate which is produced through a heterozygous gain-of-function mutation (specifically a neomorphic one) in isocitrate dehydrogenase (IDH) (which under normal circumstances catalyzes the oxidation of isocitrate to oxalosuccinate, which then spontaneously decarboxylates to alpha-ketoglutarate, as discussed above; in this case an additional reduction step occurs after the formation of alpha-ketoglutarate via NADPH to yield 2-hydroxyglutarate), and hence IDH is considered an oncogene. Under physiological conditions, 2-hydroxyglutarate is a minor product of several metabolic pathways as an error but readily converted to alpha-ketoglutarate via hydroxyglutarate dehydrogenase enzymes (L2HGDH and D2HGDH) but does not have a known physiologic role in mammalian cells; of note, in cancer, 2-hydroxyglutarate is likely a terminal metabolite as isotope labelling experiments of colorectal cancer cell lines show that its conversion back to alpha-ketoglutarate is too low to measure. In cancer, 2-hydroxyglutarate serves as a competitive inhibitor for a number of enzymes that facilitate reactions via alpha-ketoglutarate in alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenases. This mutation results in several important changes to the metabolism of the cell. For one thing, because there is an extra NADPH-catalyzed reduction, this can contribute to depletion of cellular stores of NADPH and also reduce levels of alpha-ketoglutarate available to the cell. In particular, the depletion of NADPH is problematic because NADPH is highly compartmentalized and cannot freely diffuse between the organelles in the cell. It is produced largely via the pentose phosphate pathway in the cytoplasm. The depletion of NADPH results in increased oxidative stress within the cell as it is a required cofactor in the production of GSH, and this oxidative stress can result in DNA damage. There are also changes on the genetic and epigenetic level through the function of histone lysine demethylases (KDMs) and ten-eleven translocation (TET) enzymes; ordinarily TETs hydroxylate 5-methylcytosines to prime them for demethylation. However, in the absence of alpha-ketoglutarate this cannot be done and there is hence hypermethylation of the cell's DNA, serving to promote epithelial-mesenchymal transition (EMT) and inhibit cellular differentiation. A similar phenomenon is observed for the Jumonji C family of KDMs which require a hydroxylation to perform demethylation at the epsilon-amino methyl group.Additionally, the inability of prolyl hydroxylases to catalyze reactions results in stabilization of hypoxia-inducible factor alpha, which is necessary to promote degradation of the latter (as under conditions of low oxygen there will not be adequate substrate for hydroxylation). This results in a pseudohypoxic phenotype in the cancer cell that promotes angiogenesis, metabolic reprogramming, cell growth, and migration.

Regulation

Allosteric regulation by metabolites. The regulation of the citric acid cycle is largely determined by product inhibition and substrate availability. If the cycle were permitted to run unchecked, large amounts of metabolic energy could be wasted in overproduction of reduced coenzyme such as NADH and ATP. The major eventual substrate of the cycle is ADP which gets converted to ATP. A reduced amount of ADP causes accumulation of precursor NADH which in turn can inhibit a number of enzymes. NADH, a product of all dehydrogenases in the citric acid cycle with the exception of succinate dehydrogenase, inhibits pyruvate dehydrogenase, isocitrate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and also citrate synthase. Acetyl-coA inhibits pyruvate dehydrogenase, while succinyl-CoA inhibits alpha-ketoglutarate dehydrogenase and citrate synthase. When tested in vitro with TCA enzymes, ATP inhibits citrate synthase and α-ketoglutarate dehydrogenase; however, ATP levels do not change more than 10% in vivo between rest and vigorous exercise. There is no known allosteric mechanism that can account for large changes in reaction rate from an allosteric effector whose concentration changes less than 10%.

Citrate is used for feedback inhibition, as it inhibits phosphofructokinase, an enzyme involved in glycolysis that catalyses formation of fructose 1,6-bisphosphate, a precursor of pyruvate. This prevents a constant high rate of flux when there is an accumulation of citrate and a decrease in substrate for the enzyme.

Regulation by calcium. Calcium is also used as a regulator in the citric acid cycle. Calcium levels in the mitochondrial matrix can reach up to the tens of micromolar levels during cellular activation. It activates pyruvate dehydrogenase phosphatase which in turn activates the pyruvate dehydrogenase complex. Calcium also activates isocitrate dehydrogenase and α-ketoglutarate dehydrogenase. This increases the reaction rate of many of the steps in the cycle, and therefore increases flux throughout the pathway.

Transcriptional regulation. Recent work has demonstrated an important link between intermediates of the citric acid cycle and the regulation of hypoxia-inducible factors (HIF). HIF plays a role in the regulation of oxygen homeostasis, and is a transcription factor that targets angiogenesis, vascular remodeling, glucose utilization, iron transport and apoptosis. HIF is synthesized constitutively, and hydroxylation of at least one of two critical proline residues mediates their interaction with the von Hippel Lindau E3 ubiquitin ligase complex, which targets them for rapid degradation. This reaction is catalysed by prolyl 4-hydroxylases. Fumarate and succinate have been identified as potent inhibitors of prolyl hydroxylases, thus leading to the stabilisation of HIF.

Major metabolic pathways converging on the citric acid cycle

Several catabolic pathways converge on the citric acid cycle. Most of these reactions add intermediates to the citric acid cycle, and are therefore known as anaplerotic reactions, from the Greek meaning to "fill up". These increase the amount of acetyl CoA that the cycle is able to carry, increasing the mitochondrion's capability to carry out respiration if this is otherwise a limiting factor. Processes that remove intermediates from the cycle are termed "cataplerotic" reactions.

In this section and in the next, the citric acid cycle intermediates are indicated in italics to distinguish them from other substrates and end-products.

Pyruvate molecules produced by glycolysis are actively transported across the inner mitochondrial membrane, and into the matrix. Here they can be oxidized and combined with coenzyme A to form CO₂, acetyl-CoA, and NADH, as in the normal cycle.

However, it is also possible for pyruvate to be carboxylated by pyruvate carboxylase to form oxaloacetate. This latter reaction "fills up" the amount of oxaloacetate in the citric acid cycle, and is therefore an anaplerotic reaction, increasing the cycle's capacity to metabolize acetyl-CoA when the tissue's energy needs (e.g. in muscle) are suddenly increased by activity.

In the citric acid cycle all the intermediates (e.g. citrate, iso-citrate, alpha-ketoglutarate, succinate, fumarate, malate, and oxaloacetate) are regenerated during each turn of the cycle. Adding more of any of these intermediates to the mitochondrion therefore means that that additional amount is retained within the cycle, increasing all the other intermediates as one is converted into the other. Hence the addition of any one of them to the cycle has an anaplerotic effect, and its removal has a cataplerotic effect. These anaplerotic and cataplerotic reactions will, during the course of the cycle, increase or decrease the amount of oxaloacetate available to combine with acetyl-CoA to form citric acid. This in turn increases or decreases the rate of ATP production by the mitochondrion, and thus the availability of ATP to the cell.

Acetyl-CoA, on the other hand, derived from pyruvate oxidation, or from the beta-oxidation of fatty acids, is the only fuel to enter the citric acid cycle. With each turn of the cycle one molecule of acetyl-CoA is consumed for every molecule of oxaloacetate present in the mitochondrial matrix, and is never regenerated. It is the oxidation of the acetate portion of acetyl-CoA that produces CO₂ and water, with the energy thus released captured in the form of ATP. The three steps of beta-oxidation resemble the steps that occur in the production of oxaloacetate from succinate in the TCA cycle. Acyl-CoA is oxidized to trans-Enoyl-CoA while FAD is reduced to FADH₂, which is similar to the oxidation of succinate to fumarate. Following, trans-Enoyl-CoA is hydrated across the double bond to beta-hydroxyacyl-CoA, just like fumarate is hydrated to malate. Lastly, beta-hydroxyacyl-CoA is oxidized to beta-ketoacyl-CoA while NAD+ is reduced to NADH, which follows the same process as the oxidation of malate to oxaloacetate.

In the liver, the carboxylation of cytosolic pyruvate into intra-mitochondrial oxaloacetate is an early step in the gluconeogenic pathway which converts lactate and de-aminated alanine into glucose, under the influence of high levels of glucagon and/or epinephrine in the blood. Here the addition of oxaloacetate to the mitochondrion does not have a net anaplerotic effect, as another citric acid cycle intermediate (malate) is immediately removed from the mitochondrion to be converted into cytosolic oxaloacetate, which is ultimately converted into glucose, in a process that is almost the reverse of glycolysis.

In protein catabolism, proteins are broken down by proteases into their constituent amino acids. Their carbon skeletons (i.e. the de-aminated amino acids) may either enter the citric acid cycle as intermediates (e.g. alpha-ketoglutarate derived from glutamate or glutamine), having an anaplerotic effect on the cycle, or, in the case of leucine, isoleucine, lysine, phenylalanine, tryptophan, and tyrosine, they are converted into acetyl-CoA which can be burned to CO₂ and water, or used to form ketone bodies, which too can only be burned in tissues other than the liver where they are formed, or excreted via the urine or breath. These latter amino acids are therefore termed "ketogenic" amino acids, whereas those that enter the citric acid cycle as intermediates can only be cataplerotically removed by entering the gluconeogenic pathway via malate which is transported out of the mitochondrion to be converted into cytosolic oxaloacetate and ultimately into glucose. These are the so-called "glucogenic" amino acids. De-aminated alanine, cysteine, glycine, serine, and threonine are converted to pyruvate and can consequently either enter the citric acid cycle as oxaloacetate (an anaplerotic reaction) or as acetyl-CoA to be disposed of as CO₂ and water.

In fat catabolism, triglycerides are hydrolyzed to break them into fatty acids and glycerol. In the liver the glycerol can be converted into glucose via dihydroxyacetone phosphate and glyceraldehyde-3-phosphate by way of gluconeogenesis. In skeletal muscle, glycerol is used in glycolysis by converting glycerol into glycerol-3-phosphate, then into dihydroxyacetone phosphate (DHAP), then into glyceraldehyde-3-phosphate.

In many tissues, especially heart and skeletal muscle tissue, fatty acids are broken down through a process known as beta oxidation, which results in the production of mitochondrial acetyl-CoA, which can be used in the citric acid cycle. Beta oxidation of fatty acids with an odd number of methylene bridges produces propionyl-CoA, which is then converted into succinyl-CoA and fed into the citric acid cycle as an anaplerotic intermediate.

The total energy gained from the complete breakdown of one (six-carbon) molecule of glucose by glycolysis, the formation of 2 acetyl-CoA molecules, their catabolism in the citric acid cycle, and oxidative phosphorylation equals about 30 ATP molecules, in eukaryotes. The number of ATP molecules derived from the beta oxidation of a 6 carbon segment of a fatty acid chain, and the subsequent oxidation of the resulting 3 molecules of acetyl-CoA is 40.

Citric acid cycle intermediates serve as substrates for biosynthetic processes

In this subheading, as in the previous one, the TCA intermediates are identified by italics.

Several of the citric acid cycle intermediates are used for the synthesis of important compounds, which will have significant cataplerotic effects on the cycle. Acetyl-CoA cannot be transported out of the mitochondrion. To obtain cytosolic acetyl-CoA, citrate is removed from the citric acid cycle and carried across the inner mitochondrial membrane into the cytosol. There it is cleaved by ATP citrate lyase into acetyl-CoA and oxaloacetate. The oxaloacetate is returned to mitochondrion as malate (and then converted back into oxaloacetate to transfer more acetyl-CoA out of the mitochondrion). The cytosolic acetyl-CoA is used for fatty acid synthesis and the production of cholesterol. Cholesterol can, in turn, be used to synthesize the steroid hormones, bile salts, and vitamin D.

The carbon skeletons of many non-essential amino acids are made from citric acid cycle intermediates. To turn them into amino acids the alpha keto-acids formed from the citric acid cycle intermediates have to acquire their amino groups from glutamate in a transamination reaction, in which pyridoxal phosphate is a cofactor. In this reaction the glutamate is converted into alpha-ketoglutarate, which is a citric acid cycle intermediate. The intermediates that can provide the carbon skeletons for amino acid synthesis are oxaloacetate which forms aspartate and asparagine; and alpha-ketoglutarate which forms glutamine, proline, and arginine.

Of these amino acids, aspartate and glutamine are used, together with carbon and nitrogen atoms from other sources, to form the purines that are used as the bases in DNA and RNA, as well as in ATP, AMP, GTP, NAD, FAD and CoA.

The pyrimidines are partly assembled from aspartate (derived from oxaloacetate). The pyrimidines, thymine, cytosine and uracil, form the complementary bases to the purine bases in DNA and RNA, and are also components of CTP, UMP, UDP and UTP.

The majority of the carbon atoms in the porphyrins come from the citric acid cycle intermediate, succinyl-CoA. These molecules are an important component of the hemoproteins, such as hemoglobin, myoglobin and various cytochromes.

During gluconeogenesis mitochondrial oxaloacetate is reduced to malate which is then transported out of the mitochondrion, to be oxidized back to oxaloacetate in the cytosol. Cytosolic oxaloacetate is then decarboxylated to phosphoenolpyruvate by phosphoenolpyruvate carboxykinase, which is the rate limiting step in the conversion of nearly all the gluconeogenic precursors (such as the glucogenic amino acids and lactate) into glucose by the liver and kidney.

Because the citric acid cycle is involved in both catabolic and anabolic processes, it is known as an amphibolic pathway. Evan M.W.Duo Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles.

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TCACycle_WP78 edit

循環乳酸を介してTCAサイクルに供給されるグルコース

乳酸の代謝的役割は、組織、DPH細胞症などのミトコンドリア細胞症、および腫瘍学の科学分野（腫瘍）の燃料としてよく認識されている。古典的なコリサイクルでは、筋肉が乳酸を産生し、それが肝臓で糖新生のために取り込まれる。新しい研究では、乳酸はTCAサイクルの炭素源として使用できることが示唆されている。

進化

クエン酸サイクルの構成要素は嫌気性細菌に由来すると考えられており、TCAサイクル自体も複数回進化した可能性がある。基質は過硫酸塩ラジカルの存在下でほとんどの反応を自発的に行っているようである。 理論的には、TCAサイクルに代わるものがいくつか存在するが、TCAサイクルが最も効率的であるように思われる。いくつかのTCAサイクルに代わるものが独立して進化してきたとすれば、それらはすべてTCAサイクルに収斂したように見える。

こちらも参照

• Calvin cycle/ja
• Glyoxylate cycle/ja
• 逆（還元）クレブスサイクル
• Krebs cycle (simple English)

外部リンク

• An animation of the citric acid cycle at Smith College
• Citric acid cycle variants at MetaCyc
• Pathways connected to the citric acid cycle Archived 2008-10-26 at the Wayback Machine at Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
• metpath: Interactive representation of the citric acid cycle