Discovery and development of gliflozins/ja: Difference between revisions
Discovery and development of gliflozins/ja
Created page with "報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどはグルコシド類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤としてo-グルコシドを使用する際の問題は、小腸内のβ-グルコシダーゼによる分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドはpro..." Tags: Mobile edit Mobile web edit |
Created page with "=== T-1095 === thumb|T-1095の構造。 フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は炭酸メチルプロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。SGLT-1および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]..." |
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報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどは[[glucosides/ja|グルコシド]]類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤として[[o-glucosides/ja|o-グルコシド]]を使用する際の問題は、小腸内の[[Beta-glucosidase/ja|β-グルコシダーゼ]]による分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドは[[prodrug/ja|プロドラッグ]]エステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースと[[aglycone/ja|アグリコン]]部分の間に[[carbon-carbon bond/ja|炭素-炭素結合]]が生じるため、o-グルコシドから[[c-glucoside/ja|c-グルコシド]]が形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル(例えば[[half-life/ja|半減期]]や作用時間)を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物[[dapagliflozin/ja|ダパグリフロジン]]であった。ダパグリフロジンは、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべて[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]であり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。 | 報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどは[[glucosides/ja|グルコシド]]類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤として[[o-glucosides/ja|o-グルコシド]]を使用する際の問題は、小腸内の[[Beta-glucosidase/ja|β-グルコシダーゼ]]による分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドは[[prodrug/ja|プロドラッグ]]エステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースと[[aglycone/ja|アグリコン]]部分の間に[[carbon-carbon bond/ja|炭素-炭素結合]]が生じるため、o-グルコシドから[[c-glucoside/ja|c-グルコシド]]が形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル(例えば[[half-life/ja|半減期]]や作用時間)を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物[[dapagliflozin/ja|ダパグリフロジン]]であった。ダパグリフロジンは、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべて[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]であり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。 | ||
=== T-1095 === | === T-1095 === | ||
[[File:T-1095.svg|thumb| | [[File:T-1095.svg|thumb|T-1095の構造]]。 | ||
フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は[[methyl carbonate/ja|炭酸メチル]]プロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。[[SGLT-1/ja|SGLT-1]]および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]]を阻害することにより、糖尿病動物の尿中グルコース排泄量を増加させた。T-1095は臨床開発が進まなかったが、これはおそらくSGLT-1を阻害するためであろうが、非選択的SGLT阻害薬は[[Glucose transporter/ja|グルコーストランスポーター1]](GLUT-1)も阻害する可能性がある。濾過されたグルコースの90%はSGLT-2を介して再吸収されるため、研究は特にSGLT-2に焦点を当てている。SGLT-1の阻害は、激しい下痢を特徴とする遺伝性疾患[[glucose-galactose malabsorption/ja|グルコース-ガラクトース吸収不良]]を引き起こす可能性もある。 | |||
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