Discovery and development of gliflozins/ja: Difference between revisions

Discovery and development of gliflozins/ja
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報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどは[[glucosides/ja|グルコシド]]類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤として[[o-glucosides/ja|o-グルコシド]]を使用する際の問題は、小腸内の[[Beta-glucosidase/ja|β-グルコシダーゼ]]による分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドは[[prodrug/ja|プロドラッグ]]エステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースと[[aglycone/ja|アグリコン]]部分の間に[[carbon-carbon bond/ja|炭素-炭素結合]]が生じるため、o-グルコシドから[[c-glucoside/ja|c-グルコシド]]が形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル(例えば[[half-life/ja|半減期]]や作用時間)を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物[[dapagliflozin/ja|ダパグリフロジン]]であった。ダパグリフロジンは、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべて[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]であり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。
報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどは[[glucosides/ja|グルコシド]]類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤として[[o-glucosides/ja|o-グルコシド]]を使用する際の問題は、小腸内の[[Beta-glucosidase/ja|β-グルコシダーゼ]]による分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドは[[prodrug/ja|プロドラッグ]]エステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースと[[aglycone/ja|アグリコン]]部分の間に[[carbon-carbon bond/ja|炭素-炭素結合]]が生じるため、o-グルコシドから[[c-glucoside/ja|c-グルコシド]]が形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル(例えば[[half-life/ja|半減期]]や作用時間)を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物[[dapagliflozin/ja|ダパグリフロジン]]であった。ダパグリフロジンは、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべて[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]であり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。


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=== T-1095 ===
=== T-1095 ===
[[File:T-1095.svg|thumb|The structure of T-1095]]
[[File:T-1095.svg|thumb|T-1095の構造]]
Because Phlorizin is a nonselective inhibitor with poor oral bioavailability, a phlorizin derivative was synthesised and called T-1095. T-1095 is a [[methyl carbonate]] prodrug that is absorbed into the circulation when given orally, and is rapidly converted in the liver to the active metabolite T-1095A. By inhibiting [[SGLT-1]] and [[SGLT-2]], urinary glucose excretion increased in diabetic animals. T-1095 did not proceed in clinical development, probably because of the inhibition of SGLT-1 but non-selective SGLT inhibitors may also block [[Glucose transporter|glucose transporter 1]] (GLUT-1). Because 90% of filtered glucose is reabsorbed through SGLT-2, research has focused specifically on SGLT-2. Inhibition of SGLT-1 may also lead to the genetic disease [[glucose-galactose malabsorption]], which is characterized by severe diarrhea.
フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は[[methyl carbonate/ja|炭酸メチル]]プロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。[[SGLT-1/ja|SGLT-1]]および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]]を阻害することにより、糖尿病動物の尿中グルコース排泄量を増加させた。T-1095は臨床開発が進まなかったが、これはおそらくSGLT-1を阻害するためであろうが、非選択的SGLT阻害薬は[[Glucose transporter/ja|グルコーストランスポーター1]](GLUT-1)も阻害する可能性がある。濾過されたグルコースの90%はSGLT-2を介して再吸収されるため、研究は特にSGLT-2に焦点を当てている。SGLT-1の阻害は、激しい下痢を特徴とする遺伝性疾患[[glucose-galactose malabsorption/ja|グルコース-ガラクトース吸収不良]]を引き起こす可能性もある。
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