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| ロサルタンは、[[left ventricular hypertrophy/ja|左室肥大症]]（心筋肥大）の患者を含む[[hypertension/ja|高血圧症]]、および2型糖尿病患者の腎機能障害に用いられる。また、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]の進行を遅らせることもある。2型糖尿病、高血圧、および微量アルブミン尿（>30 mg/24時間）または蛋白尿（>900 mg/24時間）を有する患者における腎疾患の進行抑制に適した薬理学的薬剤である。 | | ロサルタンは、[[left ventricular hypertrophy/ja|左室肥大症]]（心筋肥大）の患者を含む[[hypertension/ja|高血圧症]]、および2型糖尿病患者の腎機能障害に用いられる。また、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]の進行を遅らせることもある。2型糖尿病、高血圧、および微量アルブミン尿（>30 mg/24時間）または蛋白尿（>900 mg/24時間）を有する患者における腎疾患の進行抑制に適した薬理学的薬剤である。 |
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| | [[calcium channel blockers/ja|カルシウム拮抗薬]]と[[thiazide diuretic/ja|サイアザイド系利尿薬]]が（有効性とコストの両面から）ほとんどの人にとって望ましい第一選択薬であるというエビデンスがあるが、[[ACE inhibitor/ja|ACE阻害薬]]に耐えられない55歳未満の人には、ロサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬が第一選択薬として推奨されている。ある研究では，有害心血管イベント（心筋梗塞または脳卒中）の一次予防において，ロサルタンは[[atenolol/ja|アテノロール]]よりも優れており，同等の血圧低下で心血管系の罹患率と死亡率が低下することが示された。血圧に対する最大の効果は、通常ロサルタン投与開始後3～6週間以内に現れる。 |
| Although evidence shows [[calcium channel blockers]] and [[thiazide diuretic|thiazide-type diuretics]] are preferred first-line treatments for most people (due to both efficacy and cost), an angiotensin II receptor antagonist such as losartan is recommended as first-line treatment in people under the age of 55 who cannot tolerate an [[ACE inhibitor]]. One study demonstrated losartan was superior to [[atenolol]] in the primary prevention of adverse cardiovascular events (myocardial infarction or stroke), with a reduction in cardiovascular morbidity and mortality for a comparable reduction in blood pressure. The maximal effects on blood pressure usually occur within 3–6 weeks of starting losartan.
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| | ==副作用== |
| ==Adverse effects==
| | {{Anchor|Adverse effects}} |
| The most common adverse effects for losartan in adults are upper [[respiratory infection]]s, [[dizziness]], and [[back pain]]. People with [[type 2 diabetes]] and [[kidney disease]] may experience [[diarrhea]], fatigue, low blood pressure, low blood glucose, elevated potassium, chest pain, or [[allergic reaction]]. Losartan should not be taken by people who are diabetic and taking [[aliskiren]]. [[Anemia]] may occur, due to inhibition of the renin–angiotensin system. As with other angiotensin receptor blockers, losartan may injure the liver, although this effect appears to be rare. Electrolyte imbalances may occur in people with kidney problems who take losartan. Adverse outcomes do not differ by sex, age or race.
| | 成人におけるロサルタンの最も一般的な副作用は、上部[[respiratory infection/ja|呼吸器感染症]]、[[dizziness/ja|めまい]]、[[back pain/ja|背部痛]]である。[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]や[[kidney disease/ja|腎臓病]]の患者は、[[diarrhea/ja|下痢]]、疲労、低血圧、低血糖、カリウム上昇、胸痛、または[[allergic reaction/ja|アレルギー反応]]を経験することがある。糖尿病で[[aliskiren/ja|アリスキレン]]を服用している人はロサルタンを服用してはならない。レニン-アンジオテンシン系の阻害により、[[anemia/ja|貧血]]が起こることがある。他のアンジオテンシン受容体拮抗薬と同様に、ロサルタンは肝臓を傷害することがあるが、この影響はまれであるようだ。腎臓に問題のある人がロサルタンを服用すると、電解質の不均衡が起こることがある。有害な転帰は性別、年齢、人種による差はない。 |
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| | ===妊娠=== |
| ===Pregnancy===
| | 2014年10月、米国[[Food and Drug Administration/ja|食品医薬品局]]（FDA）は、ロサルタンは[[fetus/ja|胎児]][[toxicity/ja|毒性]]を引き起こす可能性があるという黒枠警告を出した。妊娠が判明次第中止すべきである。妊娠中にロサルタンを使用すると、胎児が傷害を受けたり死亡したりする可能性がある。 |
| In October 2014, the U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) issued a black box warning that losartan can cause [[fetus|fetal]] [[toxicity]], and should be discontinued as soon as pregnancy is detected. Using losartan while pregnant could result in fetal injury or death.
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | ===過剰摂取=== |
| ===Overdose=== | |
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| | 過剰摂取は、血圧の低下、心拍数の増加、めまい、ふらつき、意識消失として現れる可能性が高い。マウスの研究では、マウスの体重を考慮した後、推奨最大用量の約44倍から170倍で致死が起こることが示された。 |
| Overdosing would most likely result in decreased blood pressure, which could manifest as an increased heart rate, dizziness, feeling light headed, or loss of consciousness. Mice studies showed that lethality occurred at about 44 to 170 times the maximum recommended dose after the mice weights were taken into account.
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | === 相互作用=== |
| === Interactions ===
| | ロサルタンは[[phenobarbital/ja|フェノバルビタール]]、[[rifampin/ja|リファンピン]]、または[[fluconazole/ja|フルコナゾール]]と有害な[[drug interaction/ja|相互作用]]を起こす可能性があり、おそらく血圧低下作用を阻害する。 |
| Losartan may have adverse [[drug interaction|interactions]] with [[phenobarbital]], [[rifampin]], or [[fluconazole]], possibly inhibiting its blood pressure-lowering effects.
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | ===汚染=== |
| ===Contamination===
| | {{See also/ja|Valsartan/ja#recalls|Angiotensin II receptor blocker/ja#recalls}} |
| {{See also|Valsartan#recalls|Angiotensin II receptor blocker#recalls}} | |
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | 2018年11月から2019年9月にかけて、FDAは[[Wikipedia:Sandoz|Sandoz]]、[[Wikipedia:Torrent Pharmaceuticals|Torrent Pharmaceuticals]]、[[:en:Hetero Drugs|Hetero Labs]]、Camber Pharmaceuticals、Legacy Pharmaceutical Packaging、[[Teva Pharmaceutical Industries|Teva Pharmaceuticals]]によるロサルタンを含む錠剤の複数のリコールを発表した、 [[:en:Vivimed Labs|Vivimed Life Sciences]]、およびMacleods Pharmaceutical Limitedは、[[Active ingredient/ja|医薬品有効成分]]（API）から発がん性物質である可能性のある[[N-nitrosodiethylamine/ja|N-ニトロソジエチルアミン]]、N-メチルニトロソ酪酸、N-ニトロソ-N-メチル-4-アミノ酪酸のいずれかが検出されたためである。 |
| Between November 2018 and September 2019, the FDA announced multiple recalls of tablets containing losartan by [[Sandoz]], [[Torrent Pharmaceuticals]], [[Hetero Drugs|Hetero Labs]], Camber Pharmaceuticals, Legacy Pharmaceutical Packaging, [[Teva Pharmaceutical Industries|Teva Pharmaceuticals]], [[Vivimed Labs|Vivimed Life Sciences]], and Macleods Pharmaceutical Limited due to detection of one of the possible carcinogens [[N-nitrosodiethylamine]], N-methylnitrosobutyric acid, or N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid in the [[Active ingredient|active pharmaceutical ingredient]] (API).
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| | ==作用機序== |
| ==Mechanism of action==
| | {{Anchor|Mechanism of action}} |
| [[File:Renin-angiotensin-aldosterone system.svg|thumb|Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)|alt=|612x612px]] | | [[File:Renin-angiotensin-aldosterone system.svg|thumb|レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)|alt=|612x612px]] |
| Losartan is a selective, competitive [[angiotensin II receptor type 1]] (AT<sub>1</sub>) antagonist, reducing the end organ responses to angiotensin II. Losartan administration results in a decrease in total peripheral resistance (afterload) and cardiac venous return (preload). All of the physiological effects of angiotensin II, including release of [[aldosterone]], are antagonized in the presence of losartan. Reduction in blood pressure occurs independently of the status of the [[renin–angiotensin system]]. As a result of losartan dosing, plasma [[renin]] activity increases due to removal of the angiotensin II feedback. Renin is released from the kidneys when there is reduced renal arterial pressure, sympathetic activation, or increased sodium delivery to the distal renal tubule. Renin then acts by converting angiotensinogen to angiotensin I; angiotensin converting enzyme (ACE) converts angiotensin I to angiotensin II; angiotensin II causes vasoconstriction and aldosterone release. Aldosterone serves to retain sodium from the distal renal tubule. Sodium retention ultimately results in increased blood pressure. Therefore, the use of angiotensin II receptor antagonists like losartan result in blocking the downstream effect of renin, angiotensin II, and ultimately decreasing blood pressure.
| | ロサルタンは選択的、競合的[[angiotensin II receptor type 1/ja|アンジオテンシンⅡ受容体1型]]（AT<sub>1</sub>）拮抗薬であり、アンジオテンシンⅡに対する末端臓器の反応を低下させる。ロサルタンを投与すると、全末梢抵抗（後負荷）と心臓静脈還流（前負荷）が減少する。ロサルタン存在下では、[[aldosterone/ja|アルドステロン]]の放出を含むアンジオテンシンⅡの生理学的作用はすべて拮抗する。血圧の低下は[[renin–angiotensin system/ja|レニン-アンジオテンシン系]]の状態とは無関係に起こる。ロサルタン投与の結果、血漿[[renin/ja|レニン]]活性はアンジオテンシンIIフィードバックの除去により増加する。レニンは、腎動脈圧の低下、交感神経の活性化、または遠位腎尿細管へのナトリウム供給量の増加があると、腎臓から放出される。アンジオテンシン変換酵素（ACE）はアンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換し、アンジオテンシンIIは血管収縮とアルドステロンの放出を引き起こす。アルドステロンは遠位腎尿細管からナトリウムを保持する役割を果たす。ナトリウムの貯留は最終的に血圧上昇をもたらす。したがって、ロサルタンのようなアンジオテンシンII受容体拮抗薬の使用は、レニンの下流作用であるアンジオテンシンIIを阻害し、最終的に血圧を低下させることになる。 |
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| | アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、ロサルタン、[[valsartan/ja|バルサルタン]]、[[azilsartan/ja|アジルサルタン]]、[[candesartan/ja|カンデサルタン]]、[[eprosartan/ja|エプロサルタン]]、[[irbesartan/ja|イルベサルタン]]、[[olmesartan/ja|オルメサルタン]]、[[telmisartan/ja|テルミサルタン]]などがある。これらはすべて同じ作用機序を持ち、[[lisinopril/ja|リシノプリル]]などの[[ACE inhibitors/ja|ACE阻害薬]]よりもアンジオテンシンの作用を阻害する可能性がある。 |
| Angiotensin II receptor antagonists include losartan, [[valsartan]], [[azilsartan]], [[candesartan]], [[eprosartan]], [[irbesartan]], [[olmesartan]], and [[telmisartan]]. They all have the same mechanism of action and potentially inhibit the actions of angiotensin better than [[ACE inhibitors]], such as [[lisinopril]], because there are other enzymes than ACE that have the capability of producing angiotensin II.
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| | ロサルタンは[[uricosuric/ja|尿酸排泄薬]]である。尿酸トランスポーター1（[[SLC22A12/ja|SLC22A12]]、URAT1）の特異的阻害剤として、ロサルタンは細胞内への尿酸の取り込みを阻害するため、腎臓で濾過・排泄される血液中の尿酸の量が多くなる。ロサルタンは[[hyperkalemia/ja|高カリウム血症]]を引き起こす可能性があるため、医師による適切な監視なしにカリウムを含む[[potassium/ja|カリウム]]サプリメントや代用塩を使用すべきではない。 |
| Losartan is a [[uricosuric]]. As a specific inhibitor of the urate transporter 1 ([[SLC22A12]], URAT1), losartan blocks the uptake of uric acid into cells, thus leaving more available in the bloodstream to be filtered and excreted by the kidneys. Because losartan can cause [[hyperkalemia]], individuals should not use [[potassium]] supplements or salt substitutes containing potassium without appropriate monitoring by a physician.
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| | == 薬物動態 == |
| == Pharmacokinetics ==
| | {{Anchor|Pharmacokinetics}} |
| Losartan is well absorbed following oral administration and undergoes significant first-pass metabolism to produce the 5-[[carboxylic acid]] metabolite, designated as EXP3174. About 14% of an oral dosage is converted to this metabolite, which is long-acting (6 to 8 hr) and a noncompetitive antagonist at the AT<sub>1</sub> receptor, contributing to the pharmacological effects of losartan. EXP3174 is 10-40 times more potent in blocking AT<sub>1</sub> receptors than losartan. In addition, the binding to the target enzyme is pH-sensitive, and the negatively-charged tetrazole ring, which is similar in size to the negative carboxylic acid derivative, may contribute to the activity of the drug.
| | ロサルタンは経口投与後よく吸収され、有意な初回通過代謝を受けてEXP3174として指定されている5-[[carboxylic acid/ja|カルボン酸]]代謝物を生成する。経口投与量の約14％がこの代謝物に変換され、この代謝物は長時間作用性（6～8時間）であり、AT<sub>1</sub>受容体の非競合的拮抗薬であり、ロサルタンの薬理作用に寄与する。EXP3174はロサルタンの10〜40倍のAT<sub>1</sub>受容体遮断作用を有する。さらに、標的酵素への結合はpH感受性であり、陰性カルボン酸誘導体と同様の大きさの陰性荷電テトラゾール環が薬物の活性に寄与していると考えられる。 |
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| | ロサルタンの[[bioavailability/ja|生物学的利用能]]は約33％である。 |
| Losartan's [[bioavailability]] is about 33%.
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| | 代謝は主に[[cytochrome P450/ja|チトクロームP450]]によって行われる。[[isoenzyme/ja|アイソザイム]]の[[CYP2C9/ja|CYP2C9]]および[[CYP3A4/ja|CYP3A4]]によって代謝される。ロサルタンおよびEXP3174の血漿中濃度のピークは、それぞれ経口投与後約1時間および3～4時間後に発現する。ロサルタンとEXP3174はともに血漿蛋白と98％以上結合している。ロサルタンは未変化体および代謝物として尿中および胆汁を介して糞中に排泄される。経口投与量の約4％が未変化体のまま尿中に排泄され、約6％が活性代謝物として尿中に排泄される。ロサルタンの終末半減期は約1.5～2.5時間、EXP3174の終末半減期は約3～9時間である。 |
| Metabolism is primarily by [[cytochrome P450]] [[isoenzyme]]s [[CYP2C9]] and [[CYP3A4]]. Peak plasma concentrations of losartan and EXP3174 occur about one hour and three to four hours, respectively, after an oral dose. Both losartan and EXP3174 are more than 98% bound to plasma proteins. Losartan is excreted in the urine, and in the feces via bile, as unchanged drug and metabolites. About 4% of an oral dose is excreted unchanged in urine, and about 6% is excreted in urine as the active metabolite. The terminal elimination half lives of losartan and EXP3174 are about 1.5 to 2.5 hours and 3 to 9 hours, respectively.
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| | ロサルタンをはじめとするアンジオテンシン受容体拮抗薬は胎児毒性を示すため、妊娠中、特に妊娠第2期と第3期は避けるべきである。 |
| Losartan and other angiotensin-receptor antagonists exhibit fetal toxicity and should be avoided during pregnancy, particularly in the second and third trimesters.
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| == 歴史 == | | == 歴史 == |