Discovery and development of gliflozins/ja: Difference between revisions

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Discovery and development of gliflozins/ja
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=== グルコースホメオスタシスにおける腎臓の役割 ===
=== Role of kidneys in glucose homeostasis ===
{{Also/ja|Secondary active transport/ja}}
{{Also|Secondary active transport}}
二次活性グルコーストランスポーターであるSLC-5遺伝子ファミリーには少なくとも4つのメンバーが存在する。ナトリウムグルコーストランスポータータンパク質[[SGLT-1/ja|SGLT-1]]とSGLT-2は、このファミリーの2つの主要メンバーである。これら2つのメンバーは、他のトランスポーターの中でも[[kidneys/ja|腎臓]]に存在し、そこでは[[blood sugar/ja|血糖]]に関連する主要な共トランスポーターである。腎臓でのグルコース再吸収と腸でのグルコース吸収に関与している。
There are at least four members of SLC-5 gene family, which are secondary active glucose transporters. The sodium glucose transporters proteins [[SGLT-1]] and SGLT-2 are the two premier members of the family. These two members are found in the [[kidneys]], among other transporters, and are the main co-transporters there related to the [[blood sugar]]. They play a role in renal glucose reabsorption and in intestinal glucose absorption.
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[[Blood glucose/ja|血中グルコース]]は[[Glomerulus (kidney)/ja|糸球体]]で自由に濾過され、SGLT-1とSGLT-2は腎臓でグルコースを再吸収し、循環細胞に戻す。SGLT-2は再吸収の90％を、SGLT-1は残りの10％を担っている。
[[Blood glucose]] is freely filtered by the [[Glomerulus (kidney)|glomeruli]] and SGLT-1 and SGLT-2 reabsorb glucose in the kidneys and put it back into the circulation cells. SGLT-2 is responsible for 90% of the reabsorption and SGLT-1 for the other 10%.
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=== SGLT-2タンパク質 ===
=== SGLT-2 protein ===
ナトリウム／グルコース共輸送体（[[SGLT/ja|SGLT]]）タンパク質は[[cell membrane/ja|細胞膜]]に結合しており、グルコースの[[Molecular diffusion/ja|濃度勾配]]に逆らって、グルコースを細胞膜を通して細胞内に輸送する役割を持っている。これはナトリウム／カリウム[[ATPase/ja|ATPase]]ポンプによって生じるナトリウム勾配を利用することで行われるため、グルコースが細胞内に輸送されると同時にナトリウムも輸送される。勾配に逆らっているため、働くにはエネルギーが必要である。SGLTタンパク質は、[[insulin/ja|インスリン]]とは無関係に、[[glomerular filtrate/ja|糸球体濾液]]からの[[Renal glucose reabsorption/ja|グルコース再吸収]]を引き起こす。
Sodium/glucose co-transporter ([[SGLT]]) proteins are bound to the [[cell membrane]] and have the role of transporting glucose through the membrane into the cells, against the [[Molecular diffusion|concentration gradient]] of glucose. This is done by using the sodium gradient, produced by sodium/potassium [[ATPase]] pumps, so at the same time glucose is transported into the cells, the sodium is too. Since it is against the gradient, it requires energy to work. SGLT proteins cause the [[Renal glucose reabsorption|glucose reabsorption]] from the [[glomerular filtrate]], independent of [[insulin]].
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SGLT-2はグルコーストランスポーターファミリーの一員であり、低親和性で高容量のグルコーストランスポーターである。SGLT-2は主に[[proximal renal tubule/ja|近位腎尿細管]]のS-1およびS-2セグメントで発現しており、濾過されたグルコースの大部分が吸収される。SGLT-2はグルコースの調節に関与し、腎臓におけるグルコースの再吸収の大部分を担っている。
SGLT-2 is a member of the glucose transporter family and is a low-affinity, high-capacity glucose transporter. SGLT-2 is mainly expressed in the S-1 and S-2 segments of the [[proximal renal tubule]]s where the majority of filtered glucose is absorbed. SGLT-2 has a role in regulation of glucose and is responsible for most glucose reabsorption in the kidneys.
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糖尿病では、細胞外グルコース濃度が上昇し、この高いグルコースレベルがSGLT-2の[[Downregulation and upregulation/ja|アップレギュレーション]]を引き起こし、腎臓でのグルコースの吸収を増加させる。これらの作用により、[[hyperglycemia/ja|高血糖]]が維持される。ナトリウムはSGLT-2を介してグルコースと同時に吸収されるため、SGLT-2のアップレギュレーションはおそらく[[hypertension/ja|高血圧]]の発症または維持につながる。ラットに[[ramipril/ja|ラミプリル]]または[[losartan/ja|ロサルタン]]を与えた研究では，SGLT-2タンパク質と[[mRNA/ja|mRNA]]のレベルが有意に減少した。糖尿病患者において高血圧は一般的な問題であるため、この疾患との関連性があるかもしれない。
In diabetes, extracellular glucose concentration increases and this high glucose level leads to [[Downregulation and upregulation|upregulation]] of SGLT-2, leading in turn to more absorption of glucose in the kidneys. These effects cause maintenance of [[hyperglycemia]]. Because sodium is absorbed at the same time as glucose via SGLT-2, the upregulation of SGLT-2 probably leads to development or maintenance of [[hypertension]]. In study where rats were given either [[ramipril]] or [[losartan]], levels of SGLT-2 protein and [[mRNA]] were significantly reduced. In patients with diabetes, hypertension is a common problem so this may have relevance in this disease.
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ナトリウム／グルコース共輸送体2を阻害する薬物は、腎のグルコース再吸収を阻害し、尿中グルコース排泄を促進し、血中グルコースを低下させる。これらの薬剤はインスリンとは独立して作用し、低血糖や体重増加を引き起こすことなくグルコースレベルを低下させることができる。
Drugs that inhibit sodium/glucose cotransporter 2 inhibit renal glucose reabsorption which leads to enhanced urinary glucose excretion and lower glucose in blood. They work independently of insulin and can reduce glucose levels without causing hypoglycemia or weight gain.
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== 発見 ==
== Discovery ==
{{Anchor|Discovery}}
Medieval physicians routinely tasted urine and wrote discourses on their observations. Which physician originally thought that [[diabetes mellitus]] was a [[renal disorder]] because of glucose discharged in  [[urine]] is apparently now lost to history. The discovery of insulin eventually led to a diabetes management focus on the [[pancreas]]. Traditional foci of therapeutic strategies for diabetes have been on enhancing endogenous insulin secretion and on improving [[insulin sensitivity]].
中世の医師たちは日常的に尿を試飲し、その観察結果を論述していた。[[diabetes mellitus/ja|糖尿病]]は[[urine/ja|尿]]中にブドウ糖が排出されることから[[renal disorder/ja|腎障害]]であると考えたのは当初どの医師であったかは、現在では歴史から失われているらしい。インスリンの発見は、やがて[[pancreas/ja|膵臓]]に焦点を当てた糖尿病管理につながった。糖尿病の治療戦略の伝統的な焦点は、内因性インスリン分泌の増強と[[insulin sensitivity/ja|インスリン感受性]]の改善であった。
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過去10年間、高血糖の発症と維持における腎臓の役割が検討されてきた。腎臓の役割は、ナトリウム／グルコーストランスポーター2タンパク質を阻害する薬物の開発につながった。健康な成人では、毎日約180グラムのグルコースが[[glomeruli/ja|糸球体]]で濾過され、原尿中に失われるが、最初に濾過されたグルコースの90％以上は、近位尿細管の初期凸分節にあるSGLT-2によって制御される高容量システムによって再吸収される。残りの濾過されたグルコースはほとんどすべてナトリウム／グルコーストランスポーター1によって再吸収されるため、正常な状況下では、濾過されたグルコースはほとんどすべて再吸収され、糖尿病でない人の尿中に含まれる[[glucose/ja|グルコース]]は100&nbsp;mg未満である。
In the previous decade the role of the kidney in the development and maintenance of high glucose levels has been examined. The role of the kidney led to the development of drugs that inhibit the sodium/glucose transporter 2 protein. Every day approximately 180 grams of glucose are filtered through the [[glomeruli]] and lost into the primary urine in healthy adults, but more than 90% of the glucose that is initially filtered is reabsorbed by a high capacity system controlled by SGLT-2 in the early convoluted segment of the proximal tubules. Almost all remaining filtered glucose is reabsorbed by sodium/glucose transporter 1 so under normal circumstances almost all filtered glucose will be reabsorbed and less than 100&nbsp;mg of [[glucose]] finds its way into the urine of non-diabetic individuals.
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=== フロリジン ===
=== Phlorizin ===
[[File:Phlorhizin.svg|thumb|フロリジン]]
[[File:Phlorhizin.svg|thumb|Phlorizin]]
[[Phlorizin/ja|フロリジン]]は100年以上前から知られている化合物である。天然に存在する植物性[[glucoside/ja|グルコシド]]であり、腎近位尿細管および[[small intestine/ja|小腸]]の粘膜に存在するナトリウム/グルコース[[Symporter/ja|シンポーター]]を阻害することにより、[[Renal glycosuria/ja|腎糖尿]]を生じさせ、腸のグルコース吸収を阻害する。フロリジンは1835年に初めて単離され、その後、SGLT-1とSGLT-2の両タンパク質に対して強力ではあるが非選択的な阻害剤であることが判明した。
[[Phlorizin]] is a compound that has been known for over a century. It is a naturally occurring botanical [[glucoside]] that produces [[Renal glycosuria|renal glucosuria]] and blocks intestinal glucose absorption through inhibition of the sodium/glucose [[Symporter|symporters]] located in the proximal renal tubule and mucosa of the [[small intestine]]. Phlorizin was first isolated in 1835 and was subsequently found to be a potent but rather non-selective inhibitor of both SGLT-1 and SGLT-2 proteins.
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フロリジンは非常に興味深い特性を持っているようで、動物実験での結果は有望で、インスリン感受性を改善し、糖尿病[[Laboratory rat/ja|ラットモデル]]では尿中のグルコース濃度を増加させ、血漿中の正常なグルコース濃度も低血糖を起こすことなく上昇させるようであった。残念なことに、これらの特性にもかかわらず、フロリジンはいくつかの理由から[[clinical development/ja|臨床開発]]には十分適していなかった。フロリジンは[[gastrointestinal tract/ja|消化管]]で分解されるため経口[[bioavailability/ja|バイオアベイラビリティ]]が非常に悪く，非経口的に投与しなければならない。フロリジンの活性代謝物である[[Phloretin/ja|フロレチン]]は[[glucose transporters/ja|グルコーストランスポーター]]の強力な阻害剤であり、フロリジンは[[diarrhea/ja|下痢]]や[[dehydration/ja|脱水]]のような消化管における重篤な有害事象を引き起こすようである。このような理由から、フロリジンはヒトで使用されることはなかった。
Phlorizin seemed to have very interesting properties and the results in animal studies were encouraging, it improved insulin sensitivity and in diabetic [[Laboratory rat|rat models]] it seemed to increase glucose levels in urine and also normal glucose concentration in plasma occurred without hypoglycemia. Unfortunately, in spite of these properties, phlorizin was not suitable enough for [[clinical development]] for several reasons. Phlorizin has very poor oral [[bioavailability]] as it is broken down in the [[gastrointestinal tract]], so it has to be given parenterally. [[Phloretin]], the active metabolite of phlorizin, is a potent inhibitor of facilitative [[glucose transporters]] and phlorizin seems to lead to serious adverse events in the gastrointestinal tract like [[diarrhea]] and [[dehydration]]. Because of these reasons, phlorizin was never pursued in humans.
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フロリジンはそれ以上の[[clinical trials/ja|臨床試験]]には適さなかったが、SGLT-2阻害薬の開発において重要な役割を果たした。それは、安全性と忍容性のプロファイルが改善されたSGLT阻害剤が認識される基礎となった。例えば、SGLT阻害薬は胃腸の有害事象を伴わず、バイオアベイラビリティもはるかに高い。
Although phlorizin was not suitable for further [[clinical trials]], it served an important role in the development of SGLT-2 inhibitors. It served a basis for the recognition of SGLT inhibitors with improved safety and tolerability profiles. For an example, the SGLT inhibitors are not associated with gastrointestinal adverse events and the bioavailability is much greater.
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SGLT-2を阻害すると、グルコースレベルのコントロールが改善し、インスリン値が低下し、[[blood pressure/ja|血圧]]と[[uric acid/ja|尿酸]]値が低下し、カロリー浪費が増強する。SGLT-2阻害が直接的な腎保護作用を持つかもしれないという仮説を支持するデータもある。これには、糖尿病に伴う尿細管[[hypertrophy/ja|肥大]]および濾過亢進を抑制する作用や、グルコースの尿細管毒性を軽減する作用が含まれる。ダパグリフロジンによる治療後のSGLT-2の阻害は、尿細管グルコース再吸収能を約30～50％低下させる。
Inhibition of SGLT-2 results as better control of glucose level, lower insulin, lower [[blood pressure]] and [[uric acid]] levels and augments calorie wasting. Some data supports the hypothesis that SGLT-2 inhibition may have direct renoprotective effects. This includes actions to attenuate tubular [[hypertrophy]] and hyperfiltration associated with diabetes and to reduce the tubular toxicity of glucose. Inhibition of SGLT-2 following treatment with dapagliflozin reduces the capacity for tubular glucose reabsorption by approximately 30–50%.
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== 薬物開発 ==
== Drug development ==
{{Anchor|Drug development}}
Phlorizin consists of glucose [[Moiety (chemistry)|moiety]] and two [[aromatic rings]] ([[aglycone]] moiety) joined by an [[alkyl]] spacer. Initially, phlorizin was isolated for treatment of fever and infectious diseases, particularly [[malaria]]. According to [[Michael Nauck]] and his partners, studies were made in the 1950s on phlorizin that showed that it could block sugar transport in the kidney, small intestine, and a few other tissues. In the early 1990s, sodium/glucose cotransporter 2 was fully characterized, so the mechanism of phlorizin became of real interest. In later studies it was said that sugar-blocking effects of phlorizin was due to inhibition of the sodium/glucose cotransporter proteins.
フロリジンはグルコース[[Moiety (chemistry)/ja|部位]]と2つの[[aromatic rings/ja|芳香環]]（[[aglycone/ja|アグリコン]]部位）からなり、[[alkyl/ja|アルキル]]スペーサーによって結合されている。当初、フロリジンは発熱や感染症、特に[[malaria/ja|マラリア]]の治療のために単離された。[[:en:Michael Nauck|マイケル・ナック]]と彼のパートナーによると、1950年代にフロリジンに関する研究が行われ、腎臓、小腸、および他のいくつかの組織における糖輸送を阻害できることが示された。年代初めには、ナトリウム／グルコース共輸送体2が完全に特性決定されたので、フロリジンのメカニズムが注目されるようになった。その後の研究では、フロリジンの糖阻害作用はナトリウム／グルコース共輸送体タンパク質の阻害によるものだと言われている。
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報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどは[[glucosides/ja|グルコシド]]類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤として[[o-glucosides/ja|o-グルコシド]]を使用する際の問題は、小腸内の[[Beta-glucosidase/ja|β-グルコシダーゼ]]による分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドは[[prodrug/ja|プロドラッグ]]エステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースと[[aglycone/ja|アグリコン]]部分の間に[[carbon-carbon bond/ja|炭素-炭素結合]]が生じるため、o-グルコシドから[[c-glucoside/ja|c-グルコシド]]が形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル（例えば[[half-life/ja|半減期]]や作用時間）を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物[[dapagliflozin/ja|ダパグリフロジン]]であった。ダパグリフロジンは、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべて[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]であり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。
Most of the reported SGLT-2 inhibitors are [[glucosides|glucoside]] analogs that can be tracked to the o-aryl glucoside found in the nature. The problem with using [[o-glucosides]] as SGLT-2 inhibitors is instability that can be tracked to degradation by [[Beta-glucosidase|β-glucosidase]] in the small intestine. Because of that, o-glucosides given orally have to be [[prodrug]] esters. These prodrugs go through changes in the body leading to [[carbon–carbon bond]] between the glucose and the [[aglycone]] moiety so [[c-glucoside]] are formed from the o-glucosides. C-glucosides have a different pharmacokinetic profile than o-glucosides (e.g. [[half-life]] and duration of action) and are not degraded by the β-glucosidase. The first discovered c-glucoside was the drug [[dapagliflozin]]. Dapagliflozin was the first highly selective SGLT-2-inhibitor approved by the [[European Medicines Agency]]. All SGLT-2 inhibitors in clinical development are [[prodrugs]] that have to be converted to its active ‘A’ form for activity.
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=== T-1095 ===
=== T-1095 ===
[[File:T-1095.svg|thumb|The structure of T-1095]]
[[File:T-1095.svg|thumb|T-1095の構造]]。
Because Phlorizin is a nonselective inhibitor with poor oral bioavailability, a phlorizin derivative was synthesised and called T-1095. T-1095 is a [[methyl carbonate]] prodrug that is absorbed into the circulation when given orally, and is rapidly converted in the liver to the active metabolite T-1095A. By inhibiting [[SGLT-1]] and [[SGLT-2]], urinary glucose excretion increased in diabetic animals. T-1095 did not proceed in clinical development, probably because of the inhibition of SGLT-1 but non-selective SGLT inhibitors may also block [[Glucose transporter|glucose transporter 1]] (GLUT-1). Because 90% of filtered glucose is reabsorbed through SGLT-2, research has focused specifically on SGLT-2. Inhibition of SGLT-1 may also lead to the genetic disease [[glucose-galactose malabsorption]], which is characterized by severe diarrhea.
フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は[[methyl carbonate/ja|炭酸メチル]]プロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。[[SGLT-1/ja|SGLT-1]]および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]]を阻害することにより、糖尿病動物の尿中グルコース排泄量を増加させた。T-1095は臨床開発が進まなかったが、これはおそらくSGLT-1を阻害するためであろうが、非選択的SGLT阻害薬は[[Glucose transporter/ja|グルコーストランスポーター1]]（GLUT-1）も阻害する可能性がある。濾過されたグルコースの90％はSGLT-2を介して再吸収されるため、研究は特にSGLT-2に焦点を当てている。SGLT-1の阻害は、激しい下痢を特徴とする遺伝性疾患[[glucose-galactose malabsorption/ja|グルコース-ガラクトース吸収不良]]を引き起こす可能性もある。
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=== ISIS 388626===
=== ISIS 388626 ===
SGLT-2阻害の新規な方法の予備的知見によると、[[Sense (molecular biology)/ja|アンチセンス]]である。[[oligonucleotide/ja|オリゴヌクレオチド]]である。ISIS 388626は、1週間に1回投与した場合、近位腎尿細管における[[mRNA/ja|mRNA]]発現を最大80％低下させることにより、げっ歯類およびイヌの血漿グルコースを改善した。SGLT-1には影響しなかった。ISIS 388626の[[Animal testing on non-human primates/ja|非ヒト霊長類]]における長期使用に関する研究結果では、低血糖を伴うことなく[[Glycosuria/ja|糖尿]]の1000倍以上の増加が観察された。この糖尿の増加は、SGLT-2の発現の用量依存的な減少に起因すると考えられ、最高用量では75％以上の減少につながった。2011年、[[Ionis Pharmaceuticals|Ionis Pharmaceuticals社]]は12ヌクレオチドアンチセンス[[oligonucleotide/ja|オリゴヌクレオチド]]であるISIS-SGLT-2RXの[[Phases of clinical research/ja|臨床第1相試験]]を開始した。この研究の結果は2017年に発表され、この治療は「予期せぬ腎作用と関連していた」。著者らは、"ISIS 388626によるSGLT2のアンチセンスを介した遮断という概念をさらに検討する前に、さらなる検討を正当化するために、より多くの前臨床データが必要である"と結論づけた。
According to preliminary findings of a novel method of SGLT-2 inhibition, the [[Sense (molecular biology)|antisense]] [[oligonucleotide]] ISIS 388626 improved plasma glucose in rodents and dogs by reducing [[mRNA]] expression in the proximal renal tubules by up to 80% when given once a week. It did not affect SGLT-1. A study results on long-term use of ISIS 388626 in [[Animal testing on non-human primates|non-human primates]] observed more than 1000 fold increase in [[Glycosuria|glucosuria]] without any associated hypoglycemia. This increase in glucosuria can be attributed to a dose-dependent reduction in the expression of SGLT-2, where the highest dose led to more than 75% reduction. In 2011, [[Ionis Pharmaceuticals]] initiated a [[Phases of clinical research|clinical phase 1 study]] with ISIS-SGLT-2RX, a 12-nucleotide antisense [[oligonucleotide]]. Results from this study were published in 2017 and the treatment was "associated with unexpected renal effects". The authors concluded that "Before the concept of antisense-mediated blocking of SGLT2 with ISIS 388626 can be explored further, more preclinical data are needed to justify further investigations."
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== 血糖コントロールにおけるSGLT-2阻害薬の活性 ===
=== Activity of SGLT-2 inhibitors in glycemic control ===
Michael Nauck氏は、2型糖尿病患者の血糖コントロールにおけるSGLT-2阻害薬の活性に関する研究の[[Meta-analysis/ja|メタ解析]]では、[[placebo/ja|プラセボ]]、[[metformin/ja|メトホルミン]]、[[sulfonylurea/ja|スルホニルウレア]]、[[thiazolidinediones/ja|チアゾリジン薬]]、インスリンなどと比較した場合、グルコースコントロールの改善が認められたと述べている。[[HbA1c/ja|HbA1c]]は、SGLT-2阻害薬を単独で（単剤療法として）投与した後と、他の糖尿病治療薬に上乗せ療法として投与した後に調べられた。使用されたSGLT-2阻害薬は、ダパグリフロジンとカナグリフロジン、および同じ薬物クラスの他の薬物であった。メタアナリシスは、数週間から100週間以上にわたる研究をまとめて行われた。
Michael Nauck recounts that [[Meta-analysis|meta-analyses]] of studies about the activity of SGLT-2 inhibitors in glycemic control in type 2 diabetes mellitus patients shows improvement in the control of glucose, when compared with [[placebo|placebos]], [[metformin]], [[sulfonylurea]], [[thiazolidinediones]], insulin and more. The [[HbA1c]] was examined after SGLT-2 inhibitors were given alone (as monotherapy) and as an add-on therapy to the other diabetes medicines. The SGLT-2 inhibitors that were used were dapagliflozin and canagliflozin and others in the same drug class. The meta-analysis was taken together from studies ranging from period of few weeks up to more than 100 weeks.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
その結果を要約すると、10&nbsp;mgのダパグリフロジンを24週間投与した場合、プラセボよりも高い血糖コントロール効果を示した。しかし、メトホルミンの上乗せ療法としてダパグリフロジン10&nbsp;mgを52週間使用した場合、[[glipizide/ja|グリピジド]]と比較して劣る有効性は示されなかった。ダパグリフロジン10&nbsp;mgを[[monotherapy/ja|単剤療法]]で24週間投与した場合、メトホルミンと比較して劣る有効性は示されなかった。
The results, summed up, were that 10&nbsp;mg of dapagliflozin showed more effect than placebo in the control of glucose, when given for 24 weeks. However, no inferior efficacy of 10&nbsp;mg dapagliflozin was shown when used as an add-on therapy to metformin, compared with [[glipizide]] after use for 52 weeks. 10&nbsp;mg of dapagliflozin showed neither inferior efficacy compared with metformin when both of the medicines were given as [[monotherapy]] for 24 weeks.
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カナグリフロジンを検討したメタアナリシスの結果、カナグリフロジンはプラセボと比較してHbA1cに影響を及ぼすことが示された。また、エンパグリフロジンの10&nbsp;mgと25&nbsp;mgは、プラセボと比較してHbA1cを改善することがメタアナリシス研究で示された。
The results from meta-analysis when canagliflozin was examined, showed that compared to a placebo, canagliflozin affects HbA1c. Meta-analysis studies also showed that 10&nbsp;mg and 25&nbsp;mg of empagliflozin, improved HbA1c compared with a placebo.
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== 構造活性相関（SAR）==
== Structure-activity relationship (SAR) ==
{{Anchor|Structure-activity relationship (SAR)}}
The [[aglycones]] of both phlorizin and dapagliflozin have weak inhibition effects on SGLT-1 and SGLT-2. Two [[Synergy#Drug synergy|synergistic]] forces are involved in binding of inhibitors to SGLTs. Different sugars on the aglycone will affect and change the orientation of it in the access vestibule because one of the forces involved in the binding is the binding of sugar to the glucose site. The other force is the binding of the aglycone, which affects the binding affinity of the entire inhibitor.
フロリジンおよびダパグリフロジンの[[aglycones/ja|アグリコン]]は、SGLT-1およびSGLT-2に対して弱い阻害作用を有する。阻害剤とSGLTの結合には2つの[[Synergy/ja#Drug synergy|シナジー]]力が関与している。アグリコン上の異なる糖は、アクセス前庭におけるアグリコンの向きに影響を与え、変化させる。なぜなら、結合に関与する力の一つは、グルコース部位への糖の結合だからである。もう一つの力はアグリコンとの結合であり、これは阻害剤全体の結合親和性に影響を与える。
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
T-1095の発見を契機に、グリコシド・コアに様々な置換基を付加することにより、効力、選択性、経口バイオアベイラビリティを向上させる方法が研究されるようになった。一例として、グルコースとアグリコン部分の間に炭素-炭素結合を作ることによって、o-グリコシドをc-グリコシドに変化させることができる。C-グルコシドはo-グルコシドよりも安定性が高く、半減期や作用時間が変化する。これらの修飾はまた、SGLT-2に対する特異性の向上にもつながっている。遠位環または近位環に[[heterocyclic/ja|複素環]]を有するC-グルコシドは、抗糖尿病効果と[[Physical chemistry/ja|物理化学的]]特徴に関して、すべてにおいて優れている。カナグリフロジンの遠位環に[[thiazole/ja|チアゾール]]を有するC-グルコシドは、表1および表2に示すように、臨床開発につながる良好な物理化学的特性を示しているが、ダパグリフロジンと同等の抗糖尿病活性を有している。
The discovery of T-1095 led to an investigation of how to enhance potency, selectivity and oral bioavailability by adding various substituents to the glycoside core. As an example we can take the change of o-glycosides to c-glycosides by creating a carbon–carbon bond between the glucose and the aglycone moiety. C-glucosides are more stable than o-glucosides which leads to modified half-life and duration of action. These modifications have also led to more specificity to SGLT-2. C-glucosides that have [[heterocyclic]] ring at the distal ring or proximal ring are better when it comes to anti-diabetic effect and [[Physical chemistry|physicochemical]] features all together. C-glucoside bearing [[thiazole]] at the distal ring on canagliflozin has shown good physicochemical properties that can lead to a clinical development, but still has the same anti-diabetic activity as dapagliflozin, as shown in tables 1 and 2.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ソン(Song)たちはカルボン酸からチアゾール化合物を調製した。チアゾール環を持つダパグリフロジンのような化合物を得るには、3つのステップが必要だった。化合物のSGLT-2に対する阻害作用が、ソンと彼の共同研究者らによって試験された。表1、2、3において、IC<sub>50</sub>値は、どの化合物が環の位置にあるか、近位フェニル環のC-4領域にあるか、チアゾール環がどのように関係しているかによって変化する。
Song and his partners did preparate thiazole compound by starting with carboxyl acid. Working with that, it took them three steps to get a compound like dapagliflozin with a thiazole ring. Inhibitory effects on SGLT-2 of the compounds were tested by Song and his partners. In tables 1, 2, and 3, the IC<sub>50</sub> value changes depending on what compound is in the ring position, in the C-4 region of the proximal phenyl ring, and how the thiazole ring relates.
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多くの化合物が''[[in vitro/ja|試験管内]]'活性において、環の位置で異なるIC<sub>50</sub>値を示した。例えば、n-ペンチル基（IC<sub>50</sub> = 13,3 nM）、n-ブチル基（IC<sub>50</sub> = 119 nM）、2-フリル基を持つフェニル基（IC<sub>50</sub> = 0,720）または3-チオフェニル基（IC<sub>50</sub> = 0,772）には大きな違いがあった。表1に見られるように、''試験管内''活性は、（近位フェニル環のC-4領域にCl原子があることから）遠位環に結合する化合物によって増加する。
Many compounds gave different IC<sub>50</sub> value in the ring position in an ''[[in vitro]]'' activity. For an example there was a big difference if there was an n-pentyl group (IC<sub>50</sub> = 13,3 nM), n-butyl (IC<sub>50</sub> = 119 nM), phenyl with 2-furyl (IC<sub>50</sub> = 0,720) or 3-thiophenyl (IC<sub>50</sub> = 0,772). As seen in table 1, the ''in vitro'' activity increases depending on what compound is bonded to the distal ring (given that in the C-4 region of the proximal phenyl ring is a Cl atom).
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'''表1：'''遠位環に結合する化合物による'''試験管内'''活性の違い。
'''Table 1:''' Differences in ''in vitro'' activity depending on which compound is bonded to the distal ring.
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[[File:Mynd fyrir toflu1.png]]
[[File:Mynd fyrir toflu1.png]]
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{| class="wikitable"
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|-
|-
! R !! IC<sub>50</sub> (nM) !! Activity
! R !! IC<sub>50</sub> (nM) !! 活性
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|align="center"| [[File:Bygging 1.png]] ||align="center"| 0.720 ||align="center"| ''in vitro'' activity improved*
|align="center"| [[File:Bygging 1.png]] ||align="center"| 0.720 ||align="center"| ''試験管内''活性が向上*
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|align="center"| [[File:Bygging 2.png]] ||align="center"| 1.14 ||align="center"| ''in vitro'' activity improved*
|align="center"| [[File:Bygging 2.png]] ||align="center"| 1.14 ||align="center"| ''試験管内''活性が向上*
|-
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|align="center"| [[File:Bygging 3.png]] ||align="center"| 13.3 ||align="center"| As the number of carbons increases, the IC-50 value fluctuates
|align="center"| [[File:Bygging 3.png]] ||align="center"| 13.3 ||align="center"| 炭素数が増えるにつれて、IC-50値は変動
|-
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|align="center"| [[File:1-Methoxy-n-butane.png]] ||align="center"| 19.6 ||align="center"| ''in vitro'' activity decreased*
|align="center"| [[File:1-Methoxy-n-butane.png]] ||align="center"| 19.6 ||align="center"| ''試験管内''での''活性が低下*
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|align="center"| [[File:Bygging 5.png]] ||align="center"| 21.2 ||align="center"| ''in vitro'' activity decreased*
|align="center"| [[File:Bygging 5.png]] ||align="center"| 21.2 ||align="center"| ''試験管内''での''活性が低下*
|}
|}
''*comparator to ethyl group (IC<sub>50</sub> = 16,7)''
''*エチル基との比較対象 (IC<sub>50</sub> = 16,7)''
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表2において、''試験管内''活性は、近位フェニル環（X）のC-4領域の化合物によって変化する。C-4位に小さなメチル基や他のハロゲン原子があると、IC<sub>50</sub>は0.72-36.7の範囲になった（2-フリルを持つフェニルが環の位置にあることを考慮）。
In table 2, the ''in vitro'' activity changes depending on the compound in the C-4 region of the proximal phenyl ring (X). Small methyl groups or other halogen atoms in the C-4 position gave IC<sub>50</sub> ranging from 0.72–36.7 (given that the phenyl with 2-furyl is in the ring position).
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'''表2：'''近位フェニル環のC-4領域にどの化合物があるかによる'''試験管内'''活性の違い。
'''Table 2:''' Differences in ''in vitro'' activity depending on what compound is in the C-4 region of the proximal phenyl ring.
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[[File:Mynd fyrir toflu2.png]]
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Line 164: Line 108:
|align="center"| CN ||align="center"| 36.7
|align="center"| CN ||align="center"| 36.7
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'''表3：'''チアゾール環の関わり方によるIC<sub>50</sub>値の違い（他の構造は何も変えていない（X = Cl, R = フェニルと2-フリル）。
'''Table 3:''' Difference in the IC<sub>50</sub> value depending on how the thiazole ring relates (nothing else is changed in the structure (X = Cl, R = phenyl with 2-furyl).
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! Compound !! IC<sub>50</sub> (nM)
! 化合物 !! IC<sub>50</sub> (nM)
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|align="center"| [[File:Mynd fyrir toflu3-1.png]] ||align="center"| 0.720
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== こちらも参照 ==
== See also ==
* [[Sodium-glucose transport proteins/ja]]
* [[Sodium-glucose transport proteins]]
* [[SLC5A2/ja]]
* [[SLC5A2]]
* [[SGLT1/ja]]
* [[SGLT1]]
* [[SGLT2/ja]]
* [[SGLT2]]
* [[Dapagliflozin/ja]]
* [[Dapagliflozin]]
* [[Empagliflozin/ja]]
* [[Empagliflozin]]
* [[Canagliflozin/ja]]
* [[Canagliflozin]]
* [[Ipragliflozin/ja]]
* [[Ipragliflozin]]
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{{Drug design/ja}}
{{Drug design}}
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{{二次利用|date=29 August 2023}}
[[Category:Drug discovery|Gliflozins]]
[[Category:Drug discovery|Gliflozins]]
[[Category:SGLT2 inhibitors| ]]
[[Category:SGLT2 inhibitors| ]]
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Latest revision as of 15:58, 14 February 2024

Other languages:

グリフロジンは、2型糖尿病（T2D）の治療薬の一種である。これらはナトリウム/グルコース共輸送体2（SGLT-2）を阻害することで作用するため、SGLT-2阻害薬とも呼ばれる。薬物の有効性は腎排泄に依存し、糖排泄を促進することでグルコースが血液循環に乗るのを防ぐ。作用機序はインスリン非依存性である。

米国では、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンの3つの薬物が食品医薬品局（FDA）に受け入れられている。カナグリフロジンは2013年3月にFDAに承認された最初のSGLT-2阻害薬である。ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは2014年に承認された。

導入

グルコースホメオスタシスにおける腎臓の役割

「Secondary active transport/ja」も参照

二次活性グルコーストランスポーターであるSLC-5遺伝子ファミリーには少なくとも4つのメンバーが存在する。ナトリウムグルコーストランスポータータンパク質SGLT-1とSGLT-2は、このファミリーの2つの主要メンバーである。これら2つのメンバーは、他のトランスポーターの中でも腎臓に存在し、そこでは血糖に関連する主要な共トランスポーターである。腎臓でのグルコース再吸収と腸でのグルコース吸収に関与している。

血中グルコースは糸球体で自由に濾過され、SGLT-1とSGLT-2は腎臓でグルコースを再吸収し、循環細胞に戻す。SGLT-2は再吸収の90％を、SGLT-1は残りの10％を担っている。

SGLT-2タンパク質

ナトリウム／グルコース共輸送体（SGLT）タンパク質は細胞膜に結合しており、グルコースの濃度勾配に逆らって、グルコースを細胞膜を通して細胞内に輸送する役割を持っている。これはナトリウム／カリウムATPaseポンプによって生じるナトリウム勾配を利用することで行われるため、グルコースが細胞内に輸送されると同時にナトリウムも輸送される。勾配に逆らっているため、働くにはエネルギーが必要である。SGLTタンパク質は、インスリンとは無関係に、糸球体濾液からのグルコース再吸収を引き起こす。

SGLT-2はグルコーストランスポーターファミリーの一員であり、低親和性で高容量のグルコーストランスポーターである。SGLT-2は主に近位腎尿細管のS-1およびS-2セグメントで発現しており、濾過されたグルコースの大部分が吸収される。SGLT-2はグルコースの調節に関与し、腎臓におけるグルコースの再吸収の大部分を担っている。

糖尿病では、細胞外グルコース濃度が上昇し、この高いグルコースレベルがSGLT-2のアップレギュレーションを引き起こし、腎臓でのグルコースの吸収を増加させる。これらの作用により、高血糖が維持される。ナトリウムはSGLT-2を介してグルコースと同時に吸収されるため、SGLT-2のアップレギュレーションはおそらく高血圧の発症または維持につながる。ラットにラミプリルまたはロサルタンを与えた研究では，SGLT-2タンパク質とmRNAのレベルが有意に減少した。糖尿病患者において高血圧は一般的な問題であるため、この疾患との関連性があるかもしれない。

ナトリウム／グルコース共輸送体2を阻害する薬物は、腎のグルコース再吸収を阻害し、尿中グルコース排泄を促進し、血中グルコースを低下させる。これらの薬剤はインスリンとは独立して作用し、低血糖や体重増加を引き起こすことなくグルコースレベルを低下させることができる。

発見

中世の医師たちは日常的に尿を試飲し、その観察結果を論述していた。糖尿病は尿中にブドウ糖が排出されることから腎障害であると考えたのは当初どの医師であったかは、現在では歴史から失われているらしい。インスリンの発見は、やがて膵臓に焦点を当てた糖尿病管理につながった。糖尿病の治療戦略の伝統的な焦点は、内因性インスリン分泌の増強とインスリン感受性の改善であった。

過去10年間、高血糖の発症と維持における腎臓の役割が検討されてきた。腎臓の役割は、ナトリウム／グルコーストランスポーター2タンパク質を阻害する薬物の開発につながった。健康な成人では、毎日約180グラムのグルコースが糸球体で濾過され、原尿中に失われるが、最初に濾過されたグルコースの90％以上は、近位尿細管の初期凸分節にあるSGLT-2によって制御される高容量システムによって再吸収される。残りの濾過されたグルコースはほとんどすべてナトリウム／グルコーストランスポーター1によって再吸収されるため、正常な状況下では、濾過されたグルコースはほとんどすべて再吸収され、糖尿病でない人の尿中に含まれるグルコースは100 mg未満である。

フロリジン

フロリジン

フロリジンは100年以上前から知られている化合物である。天然に存在する植物性グルコシドであり、腎近位尿細管および小腸の粘膜に存在するナトリウム/グルコースシンポーターを阻害することにより、腎糖尿を生じさせ、腸のグルコース吸収を阻害する。フロリジンは1835年に初めて単離され、その後、SGLT-1とSGLT-2の両タンパク質に対して強力ではあるが非選択的な阻害剤であることが判明した。

フロリジンは非常に興味深い特性を持っているようで、動物実験での結果は有望で、インスリン感受性を改善し、糖尿病ラットモデルでは尿中のグルコース濃度を増加させ、血漿中の正常なグルコース濃度も低血糖を起こすことなく上昇させるようであった。残念なことに、これらの特性にもかかわらず、フロリジンはいくつかの理由から臨床開発には十分適していなかった。フロリジンは消化管で分解されるため経口バイオアベイラビリティが非常に悪く，非経口的に投与しなければならない。フロリジンの活性代謝物であるフロレチンはグルコーストランスポーターの強力な阻害剤であり、フロリジンは下痢や脱水のような消化管における重篤な有害事象を引き起こすようである。このような理由から、フロリジンはヒトで使用されることはなかった。

フロリジンはそれ以上の臨床試験には適さなかったが、SGLT-2阻害薬の開発において重要な役割を果たした。それは、安全性と忍容性のプロファイルが改善されたSGLT阻害剤が認識される基礎となった。例えば、SGLT阻害薬は胃腸の有害事象を伴わず、バイオアベイラビリティもはるかに高い。

SGLT-2を阻害すると、グルコースレベルのコントロールが改善し、インスリン値が低下し、血圧と尿酸値が低下し、カロリー浪費が増強する。SGLT-2阻害が直接的な腎保護作用を持つかもしれないという仮説を支持するデータもある。これには、糖尿病に伴う尿細管肥大および濾過亢進を抑制する作用や、グルコースの尿細管毒性を軽減する作用が含まれる。ダパグリフロジンによる治療後のSGLT-2の阻害は、尿細管グルコース再吸収能を約30～50％低下させる。

薬物開発

フロリジンはグルコース部位と2つの芳香環（アグリコン部位）からなり、アルキルスペーサーによって結合されている。当初、フロリジンは発熱や感染症、特にマラリアの治療のために単離された。マイケル・ナックと彼のパートナーによると、1950年代にフロリジンに関する研究が行われ、腎臓、小腸、および他のいくつかの組織における糖輸送を阻害できることが示された。年代初めには、ナトリウム／グルコース共輸送体2が完全に特性決定されたので、フロリジンのメカニズムが注目されるようになった。その後の研究では、フロリジンの糖阻害作用はナトリウム／グルコース共輸送体タンパク質の阻害によるものだと言われている。

報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどはグルコシド類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤としてo-グルコシドを使用する際の問題は、小腸内のβ-グルコシダーゼによる分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドはプロドラッグエステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースとアグリコン部分の間に炭素-炭素結合が生じるため、o-グルコシドからc-グルコシドが形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル（例えば半減期や作用時間）を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物ダパグリフロジンであった。ダパグリフロジンは、欧州医薬品庁によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべてプロドラッグであり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。

T-1095

T-1095の構造

。

フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は炭酸メチルプロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。SGLT-1およびSGLT-2を阻害することにより、糖尿病動物の尿中グルコース排泄量を増加させた。T-1095は臨床開発が進まなかったが、これはおそらくSGLT-1を阻害するためであろうが、非選択的SGLT阻害薬はグルコーストランスポーター1（GLUT-1）も阻害する可能性がある。濾過されたグルコースの90％はSGLT-2を介して再吸収されるため、研究は特にSGLT-2に焦点を当てている。SGLT-1の阻害は、激しい下痢を特徴とする遺伝性疾患グルコース-ガラクトース吸収不良を引き起こす可能性もある。

ISIS 388626

SGLT-2阻害の新規な方法の予備的知見によると、アンチセンスである。オリゴヌクレオチドである。ISIS 388626は、1週間に1回投与した場合、近位腎尿細管におけるmRNA発現を最大80％低下させることにより、げっ歯類およびイヌの血漿グルコースを改善した。SGLT-1には影響しなかった。ISIS 388626の非ヒト霊長類における長期使用に関する研究結果では、低血糖を伴うことなく糖尿の1000倍以上の増加が観察された。この糖尿の増加は、SGLT-2の発現の用量依存的な減少に起因すると考えられ、最高用量では75％以上の減少につながった。2011年、Ionis Pharmaceuticals社は12ヌクレオチドアンチセンスオリゴヌクレオチドであるISIS-SGLT-2RXの臨床第1相試験を開始した。この研究の結果は2017年に発表され、この治療は「予期せぬ腎作用と関連していた」。著者らは、"ISIS 388626によるSGLT2のアンチセンスを介した遮断という概念をさらに検討する前に、さらなる検討を正当化するために、より多くの前臨床データが必要である"と結論づけた。

血糖コントロールにおけるSGLT-2阻害薬の活性

Michael Nauck氏は、2型糖尿病患者の血糖コントロールにおけるSGLT-2阻害薬の活性に関する研究のメタ解析では、プラセボ、メトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジン薬、インスリンなどと比較した場合、グルコースコントロールの改善が認められたと述べている。HbA1cは、SGLT-2阻害薬を単独で（単剤療法として）投与した後と、他の糖尿病治療薬に上乗せ療法として投与した後に調べられた。使用されたSGLT-2阻害薬は、ダパグリフロジンとカナグリフロジン、および同じ薬物クラスの他の薬物であった。メタアナリシスは、数週間から100週間以上にわたる研究をまとめて行われた。

その結果を要約すると、10 mgのダパグリフロジンを24週間投与した場合、プラセボよりも高い血糖コントロール効果を示した。しかし、メトホルミンの上乗せ療法としてダパグリフロジン10 mgを52週間使用した場合、グリピジドと比較して劣る有効性は示されなかった。ダパグリフロジン10 mgを単剤療法で24週間投与した場合、メトホルミンと比較して劣る有効性は示されなかった。

カナグリフロジンを検討したメタアナリシスの結果、カナグリフロジンはプラセボと比較してHbA1cに影響を及ぼすことが示された。また、エンパグリフロジンの10 mgと25 mgは、プラセボと比較してHbA1cを改善することがメタアナリシス研究で示された。

構造活性相関（SAR）

フロリジンおよびダパグリフロジンのアグリコンは、SGLT-1およびSGLT-2に対して弱い阻害作用を有する。阻害剤とSGLTの結合には2つのシナジー力が関与している。アグリコン上の異なる糖は、アクセス前庭におけるアグリコンの向きに影響を与え、変化させる。なぜなら、結合に関与する力の一つは、グルコース部位への糖の結合だからである。もう一つの力はアグリコンとの結合であり、これは阻害剤全体の結合親和性に影響を与える。

T-1095の発見を契機に、グリコシド・コアに様々な置換基を付加することにより、効力、選択性、経口バイオアベイラビリティを向上させる方法が研究されるようになった。一例として、グルコースとアグリコン部分の間に炭素-炭素結合を作ることによって、o-グリコシドをc-グリコシドに変化させることができる。C-グルコシドはo-グルコシドよりも安定性が高く、半減期や作用時間が変化する。これらの修飾はまた、SGLT-2に対する特異性の向上にもつながっている。遠位環または近位環に複素環を有するC-グルコシドは、抗糖尿病効果と物理化学的特徴に関して、すべてにおいて優れている。カナグリフロジンの遠位環にチアゾールを有するC-グルコシドは、表1および表2に示すように、臨床開発につながる良好な物理化学的特性を示しているが、ダパグリフロジンと同等の抗糖尿病活性を有している。

ソン(Song)たちはカルボン酸からチアゾール化合物を調製した。チアゾール環を持つダパグリフロジンのような化合物を得るには、3つのステップが必要だった。化合物のSGLT-2に対する阻害作用が、ソンと彼の共同研究者らによって試験された。表1、2、3において、IC50値は、どの化合物が環の位置にあるか、近位フェニル環のC-4領域にあるか、チアゾール環がどのように関係しているかによって変化する。

多くの化合物が試験管内'活性において、環の位置で異なるIC50値を示した。例えば、n-ペンチル基（IC50 = 13,3 nM）、n-ブチル基（IC50 = 119 nM）、2-フリル基を持つフェニル基（IC50 = 0,720）または3-チオフェニル基（IC50 = 0,772）には大きな違いがあった。表1に見られるように、試験管内活性は、（近位フェニル環のC-4領域にCl原子があることから）遠位環に結合する化合物によって増加する。

表1：遠位環に結合する化合物による試験管内活性の違い。

R IC50 (nM) 活性
0.720 試験管内活性が向上*
1.14 試験管内活性が向上*
13.3 炭素数が増えるにつれて、IC-50値は変動
19.6 試験管内での活性が低下*
21.2 試験管内での活性が低下*

*エチル基との比較対象 (IC50 = 16,7)

表2において、試験管内活性は、近位フェニル環（X）のC-4領域の化合物によって変化する。C-4位に小さなメチル基や他のハロゲン原子があると、IC50は0.72-36.7の範囲になった（2-フリルを持つフェニルが環の位置にあることを考慮）。

表2：近位フェニル環のC-4領域にどの化合物があるかによる試験管内活性の違い。

X IC50 (nM)
Cl 0.720
Me 1.43
F 6.11
H 22.6
CN 36.7

表3：チアゾール環の関わり方によるIC50値の違い（他の構造は何も変えていない（X = Cl, R = フェニルと2-フリル）。

化合物 IC50 (nM)
0.720
1.11

こちらも参照

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