最も一般的な副作用は下痢と消化不良であり、患者の最大30％に発現する。 最も重要で重篤な副作用は乳酸アシドーシスであるため、メトホルミンは進行した慢性腎臓病では禁忌である。メトホルミンを開始する前に腎機能を評価すべきである。フェンホルミンとブホルミンはメトホルミンよりもアシドーシスを起こしやすいため、実質的にメトホルミンに取って代わられている。しかし、メトホルミンと他の薬物を併用する場合（併用療法）、低血糖症や他の副作用の可能性がある。