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葉酸の不足を臨床うつ病と関連付ける証拠もある。ランダム化比較試験から得られた限られたエビデンスは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に加えて葉酸を使用することが有益である可能性を示した。 研究では、うつ病と葉酸の低値との関連が明らかになりました。統合失調症やうつ病の発症に関わる正確なメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、メチル化ドナーである S-アデノシルメチオニン (SAMe) の直接標的である生物活性葉酸である メチルテトラヒドロ葉酸 (5-MTHF) は、不活性なジヒドロビオプテリン（BH₂）をモノアミン合成のさまざまな段階に必要な必須補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH₄）に再生する。モノアミン合成にはドーパミンやセロトニンの合成も含まれる。BH₄はモノアミン神経伝達において調節機能を果たし、大多数の抗うつ薬の作用を仲介するために必要です。