高密度リポ蛋白質
High-density lipoprotein/ja
高密度リポ蛋白質（HDL）は、リポ蛋白質の5大グループの1つである。リポ蛋白質は複数の蛋白質からなる複雑な粒子であり、細胞外の水分の中で体内の全ての脂肪分子（脂質）を輸送する。通常、粒子あたり80～100個のタンパク質で構成されている（1個、2個または3個のApoAによって組織されている）。HDL粒子は血液中を循環する間に大きくなり、より多くの脂肪分子を凝集させ、1粒子あたり最大数百の脂肪分子を輸送する。
概要
リポ蛋白質は密度/サイズ（逆相関関係）により5つのサブグループに分けられ、これは機能および心血管イベントの発生率とも相関している。脂肪分子を細胞に運ぶ大きなリポタンパク質粒子とは異なり、HDL粒子は細胞から脂肪分子を除去する。運ばれる脂質にはコレステロール、リン脂質、トリグリセリドがあり、それぞれの量は変動する。
HDL粒子の濃度を高めることは、動脈壁内のアテローム性動脈硬化症の蓄積を減少させ、突然のプラーク破裂、心血管疾患、脳卒中、その他の血管疾患のリスクを減少させることと関連している。HDL粒子は一般に「善玉コレステロール」と呼ばれるが、これは動脈壁から脂肪分子を運び出し、マクロファージの蓄積を抑え、動脈硬化の予防や退縮に役立つからである。しかし、最近の研究では、非常に高濃度のHDL粒子は、特に高血圧患者において、死亡リスクの増加や心血管リスクの増加と関連する可能性があることが示されている。
検査
HDLとLDL（低比重リポ蛋白）蛋白粒子を直接測定するのはコストが高いため、血液検査では代用値であるHDL-C、すなわちApoA-1/HDL粒子に関連するコレステロールを測定するのが一般的である。健康な人では、血中コレステロールの約30％が他の脂肪とともにHDLによって運ばれる。これはしばしば、低比重リポ蛋白粒子LDL内で運ばれると推定されるコレステロールの量と対比され、LDL-Cと呼ばれる。HDL粒子は動脈壁アテローム内を含む細胞から脂肪とコレステロールを除去し、排泄または再利用のために肝臓に戻す。したがって、HDL粒子内に運ばれるコレステロール（HDL-C）は、（LDL粒子内のコレステロールと同じであるにもかかわらず）「善玉コレステロール」と呼ばれることがある。HDL-Cの値が高い人は心血管系疾患の問題が少ない傾向があるが、HDL-Cコレステロール値が低い人（特に40 mg/dL未満または約1 mmol/L未満）は心臓病の罹患率が高くなる。健康な人の場合、本来のHDL値が高いほど心血管疾患のリスクが低下する。
HDLを差し引いた残りの血清コレステロールが非HDLコレステロールである。アテロームを引き起こす可能性のあるこれらの他の成分の濃度は、非HDL-Cとして知られている。非HDL-Cは、より良い予測因子であることが示されており、計算も容易であるため、現在では二次的なマーカーとしてLDL-Cよりも好まれている。
構造と機能
5～17nmの大きさを持つHDLは、リポタンパク質粒子の中で最も小さい。脂質に対するタンパク質の割合が最も高いため、最も高密度である。最も豊富なアポリポ蛋白はアポA-IとアポA-IIである。まれな遺伝子変異体であるアポA-1 ミラノは、動脈疾患であるアテローム性動脈硬化症の予防と回復にはるかに効果的であることが報告されている。
肝臓はこれらのリポタンパク質をアポリポタンパク質とリン脂質の複合体として合成するが、これはコレステロールを含まない扁平な球状リポタンパク粒子に似ており、最近そのNMR構造が発表された。この複合体はATP結合カセット・トランスポーターA1 (ABCA1)との相互作用によって、細胞内に運ばれたコレステロールを細胞から拾い上げることができる。レシチン-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）と呼ばれる血漿酵素は遊離コレステロールをコレステリルエステル（コレステロールのより疎水性の形）に変換し、リポタンパク質粒子のコアに封じ込められ、最終的に新しく合成されたHDLは球状になる。HDL粒子は血液中を循環するにつれて大きくなり、ABCG1トランスポーターやリン脂質輸送タンパク質（PLTP）との相互作用などにより、細胞や他のリポタンパク質からより多くのコレステロールやリン脂質分子を取り込む。
HDLは直接および間接的な経路によって、主に肝臓や副腎、卵巣、精巣などのステロイド生成器官にコレステロールを輸送する。HDLはスカベンジャー受容体BI（SR-BI）のようなHDL受容体によって除去される。ヒトにおいては、おそらく最も関連性の高い経路は間接的な経路であり、それはコレステリルエステル転移タンパク質（CETP）によって媒介される。このタンパク質はVLDLのトリグリセリドをHDLのコレステリルエステルと交換する。その結果、VLDLはLDLに加工され、LDL受容体経路によって循環から除去される。トリグリセリドはHDL中では安定しないが、肝リパーゼによって分解され、最終的に小さなHDL粒子が残り、細胞からのコレステロールの取り込みを再開する。
肝臓に運ばれたコレステロールは、胆汁酸に変換された後、直接的または間接的に胆汁、したがって腸に排泄される。HDLコレステロールの副腎、卵巣、精巣への運搬は、ステロイドホルモンの合成に重要である。
HDLの代謝にはいくつかの段階があり、泡沫細胞と呼ばれるアテローム性動脈硬化症動脈の脂質を多く含んだマクロファージからコレステロールを肝臓に運び、胆汁中に分泌させる。この経路は「逆コレステロール輸送」と呼ばれ、動脈硬化に対するHDLの古典的な保護機能と考えられている。
HDLには多くの脂質とタンパク質が含まれており、そのうちのいくつかは濃度は非常に低いが生物学的に非常に活性が高い。例えば、HDLとそのタンパク質および脂質成分は、酸化、炎症、内皮の活性化、凝固、血小板凝集を抑制するのに役立つ。これらの特性はすべて、HDLが動脈硬化から保護する能力に寄与していると考えられるが、どれが最も重要であるかはまだ分かっていない。さらに、HDLの小さなサブフラクションは、原虫寄生虫トリパノソーマ・ブルセイ brucei'に対する保護作用を持つ。このHDLサブフラクションはトリパノソーマ溶解因子（TLF）と呼ばれ、非常に活性が高いがTLF分子特有の特殊なタンパク質を含んでいる。
闘争・逃走反応において、急性期タンパク質のひとつでありアポリポタンパク質でもある血清アミロイドAは、副腎皮質で産生されるサイトカイン（インターロイキン1、インターロイキン6）やコルチゾールの刺激を受けて、HDL粒子に取り込まれて損傷組織に運ばれる。炎症部位では、白血球を引きつけて活性化させる。慢性炎症では、組織への沈着がアミロイドーシスとして現れる。
総HDL粒子の濃度とは対照的に、大HDL粒子の濃度は保護作用をより正確に反映すると仮定されてきた。このラージHDLと総HDL粒子の比率は大きく異なり、電気泳動法（1970年代に開発されたオリジナルの方法）または1990年代に開発された新しいNMR分光法（核磁気共鳴法および分光法も参照）を用いた、より洗練されたリポタンパク質測定法によってのみ測定される。
サブフラクション
HDLの5つのサブ分画が同定されている。 大きいもの（コレステロール除去に最も効果的）から小さいもの（最も効果的でない）まで、2a、2b、3a、3b、3cである。
疫学
男性は女性に比べてHDL濃度が顕著に低く、サイズが小さく、コレステロール含量が低い傾向がある。また、男性はアテローム性動脈硬化症心臓病の発症率が高い。最近の研究では、HDLが2型糖尿病患者における凝固亢進状態の影響のバランスをとり、これらの患者における心血管合併症の高いリスクを低下させる緩衝剤の役割を担っているという事実が確認されている。また、この研究で得られた結果から、HDLと活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）との間に有意な負の相関があることが明らかになった。
疫学的研究により、高濃度のHDL（60 mg/dL以上）は虚血性脳卒中や心筋梗塞などの心血管系疾患に対する予防的価値があることが示されている。低濃度のHDL（男性は40 mg/dL以下、女性は50 mg/dL以下）は動脈硬化性疾患のリスクを高める。
画期的なフラミンガム心臓研究のデータから、LDLが一定レベルであれば、HDLが高値から低値に変化するにつれて心臓病のリスクは10倍に増加することが示された。しかし逆に、一定のHDLレベルでは、LDLが低値から高値に変化するにつれてリスクは3倍に増加する。
スタチン治療を受けているLDL値が非常に低い人でも、HDL値が十分に高くない場合はリスクが高まる。
関連コレステロールからHDLを推定する
臨床検査室では以前、超遠心分離またはMg2+のような2価イオンによる化学沈殿を用いて他のリポ蛋白分画を分離し、コレステロールオキシダーゼ反応の生成物を指示薬反応に結合させることによってHDLコレステロールを測定していた。基準法は現在でもこれらの技術を組み合わせて使用している。現在、ほとんどの検査室では、apo Bを含むリポ蛋白をapo Bに対する抗体を用いてブロックし、ブロックされていないHDL粒子中のコレステロールを比色酵素反応で測定する自動化された均一分析法を使用している。HPLCも使用できる。サブ分画（HDL-2C、HDL-3C）の測定も可能であるが、これらのサブ分画の臨床的意義は明らかにされていない。アポA反応能の測定はHDLコレステロールの測定に使用できるが、精度は低いと考えられている。
推奨範囲
米国心臓協会、NIH、NCEPは、空腹時HDL値と心臓病のリスクに関する一連のガイドラインを提供している。
| Level mg/dL | Level mmol/L | Interpretation |
|---|---|---|
| <40/50 men/women | <1.03 | Low HDL cholesterol, heightened risk considered correlated for heart disease |
| 40–59 | 1.03–1.55 | Medium HDL level |
| >59 | >1.55 | High HDL level, optimal condition considered correlated against heart disease |
High LDL with low HDL level is an additional risk factor for cardiovascular disease.
Measuring HDL concentration and sizes
As technology has reduced costs and clinical trials have continued to demonstrate the importance of HDL, methods for directly measuring HDL concentrations and size (which indicates function) at lower costs have become more widely available and increasingly regarded as important for assessing individual risk for progressive arterial disease and treatment methods.
Electrophoresis measurements
Since the HDL particles have a net negative charge and vary by density & size, ultracentrifugation combined with electrophoresis have been utilized since before 1950 to enumerate the concentration of HDL particles and sort them by size with a specific volume of blood plasma. Larger HDL particles are carrying more cholesterol.
NMR measurements
Concentration and sizes of lipoprotein particles can be estimated using nuclear magnetic resonance fingerprinting.
Optimal total and large HDL concentrations
The HDL particle concentrations are typically categorized by event rate percentiles based on the people participating and being tracked in the MESA trial, a medical research study sponsored by the United States National Heart, Lung, and Blood Institute.
| MESA Percentile | Total HDL particles μmol/L | Interpretation |
|---|---|---|
| >75% | >34.9 | Those with highest (Optimal) total HDL particle concentrations & lowest rates of cardiovascular disease events |
| 50–75% | 30.5–34.5 | Those with moderately high total HDL particle concentrations & moderate rates of cardiovascular disease events |
| 25–50% | 26.7–30.5 | Those with lower total HDL particle concentrations & Borderline-High rates of cardiovascular disease |
| 0–25% | <26.7 | Those with lowest total HDL particle concentrations & Highest rates of cardiovascular disease events |
| MESA Percentile | Large HDL particles μmol/L | Interpretation |
|---|---|---|
| >75% | >7.3 | Those with highest (Optimal) Large HDL particle concentrations & lowest rates of cardiovascular disease events |
| 50–75% | 4.8–7.3 | Those with moderately high Large HDL particle concentrations & moderate rates of cardiovascular disease events |
| 25–50% | 3.1–4.8 | Those with lower Large HDL particle concentrations & Borderline-High rates of cardiovascular disease |
| 0–25% | <3.1 | Those with lowest Large HDL particle concentrations & Highest rates of cardiovascular disease events |
The lowest incidence of atherosclerotic events over time occurs within those with both the highest concentrations of total HDL particles (the top quarter, >75%) and the highest concentrations of large HDL particles. Multiple additional measures, including LDL particle concentrations, small LDL particle concentrations, VLDL concentrations, estimations of insulin resistance and standard cholesterol lipid measurements (for comparison of the plasma data with the estimation methods discussed above) are routinely provided in clinical testing.
Increasing HDL levels
While higher HDL levels are correlated with lower risk of cardiovascular diseases, no medication used to increase HDL has been proven to improve health. As of 2017, numerous lifestyle changes and drugs to increase HDL levels were under study.
HDL lipoprotein particles that bear apolipoprotein C3 are associated with increased, rather than decreased, risk for coronary heart disease.
Diet and exercise
Certain changes in diet and exercise may have a positive impact on raising HDL levels:
- Decreased intake of simple carbohydrates.
- Aerobic exercise
- Weight loss
- Avocado consumption
- Magnesium supplements raise HDL-C.
- Addition of soluble fiber to diet
- Consumption of omega-3 fatty acids such as fish oil or flax oil
- Increased intake of unsaturated fats
- Removal of trans fatty acids from the diet
Most saturated fats increase HDL cholesterol to varying degrees but also raise total and LDL cholesterol.
Recreational drugs
HDL levels can be increased by smoking cessation, or mild to moderate alcohol intake.
Cannabis in unadjusted analyses, past and current cannabis use was not associated with higher HDL-C levels. A study performed in 4635 patients demonstrated no effect on the HDL-C levels (P=0.78) [the mean (standard error) HDL-C values in control subjects (never used), past users and current users were 53.4 (0.4), 53.9 (0.6) and 53.9 (0.7) mg/dL, respectively].
Exogenous anabolic androgenic steroids, particularly 17α-alkylated anabolic steroids and others administered orally, can reduce HDL-C by 50 percent or more. Other androgen receptor agonists such as selective androgen receptor modulators can also lower HDL. As there is some evidence that the HDL reduction is caused by increased reverse cholesterol transport, it is unknown if AR agonists' HDL-lowering effect is pro- or anti-atherogenic.
Pharmaceutical drugs and niacin
Pharmacological therapy to increase the level of HDL cholesterol includes use of fibrates and niacin. Fibrates have not been proven to have an effect on overall deaths from all causes, despite their effects on lipids.
Niacin (nicotinic acid, a form of vitamin B3) increases HDL by selectively inhibiting hepatic diacylglycerol acyltransferase 2, reducing triglyceride synthesis and VLDL secretion through a receptor HM74 otherwise known as niacin receptor 2 and HM74A / GPR109A, niacin receptor 1.
Pharmacologic (1- to 3-gram/day) niacin doses increase HDL levels by 10–30%, making it the most powerful agent to increase HDL-cholesterol. A randomized clinical trial demonstrated that treatment with niacin can significantly reduce atherosclerosis progression and cardiovascular events. Niacin products sold as "no-flush", i.e. not having side-effects such as "niacin flush", do not, however, contain free nicotinic acid and are therefore ineffective at raising HDL, while products sold as "sustained-release" may contain free nicotinic acid, but "some brands are hepatotoxic"; therefore the recommended form of niacin for raising HDL is the cheapest, immediate-release preparation. Both fibrates and niacin increase artery toxic homocysteine, an effect that can be counteracted by also consuming a multivitamin with relatively high amounts of the B-vitamins, but multiple European trials of the most popular B-vitamin cocktails, trial showing 30% average reduction in homocysteine, while not showing problems have also not shown any benefit in reducing cardiovascular event rates. A 2011 extended-release niacin (Niaspan) study was halted early because patients adding niacin to their statin treatment showed no increase in heart health, but did experience an increase in the risk of stroke.
In contrast, while the use of statins is effective against high levels of LDL cholesterol, most have little or no effect in raising HDL cholesterol.
Lovaza has been shown to increase HDL-C. However, the best evidence to date suggests it has no benefit for primary or secondary prevention of cardiovascular disease.