タンパク質毒性

タンパク質毒性とは、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどの蛋白代謝性老廃物化合物の蓄積による影響である。タンパク質中毒には、尿素サイクル障害、遺伝子変異、タンパク質の過剰摂取、慢性腎臓病や急性腎障害などの腎機能不全など、多くの原因がある。タンパク質中毒の症状には、原因不明の嘔吐や食欲不振がある。未治療のタンパク質中毒は、痙攣、脳症、さらなる腎障害、さらには死亡などの重篤な合併症を引き起こす可能性がある。

定義

タンパク質中毒は、タンパク質の代謝老廃物が体内に蓄積することで起こる。タンパク質の代謝中に、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどの窒素性老廃物が産生される。これらの化合物は人体では利用されず、通常は腎臓から排泄される。しかし、腎不全などの状態により、機能低下した腎臓はこれらの代謝老廃物を排泄することができず、体内に蓄積して毒性を引き起こす。タンパク質中毒の原因はたくさんあるが、この状態は、タンパク質が豊富な食事、具体的には、消化・代謝が速い動物性由来のタンパク質を摂取している慢性腎臓病の人に最も多く、血液中に高濃度のタンパク質代謝老廃物が急速に放出される。

原因と病態生理学

蛋白質毒性は 変性変性疾患において生ずる蛋白質毒性は生ずる蛋白質毒性は生ずる蛋白質毒性は生す。タンパク質の大量摂取が原因であれ、病理学的障害はタンパク質の老廃物の蓄積、タンパク質の効率的な代謝の欠如、タンパク質分解によるアミノ酸のオリゴマー化につながる。タンパク質が神経変性疾患を引き起こすメカニズムとしては、転写産物の機能不全、増殖、病的な細胞質封入体、ミトコンドリアおよびストレス顆粒の機能不全などがよく知られている。

アンモニアはタンパク質代謝の老廃物のひとつで、特に脳にとって非常に有害で、血液脳関門を通過し、認知障害から死に至るまで、さまざまな神経機能障害を引き起こす。脳はこの老廃物の存在に対抗するメカニズムを持っている。脳の機能障害に関与するメカニズムのひとつは、アストロサイトのカリウム緩衝作用の低下であり、アストロサイトが重要な役割を果たしている。しかし、より多くのアンモニアが交差すると、システムは飽和状態になり、アストロサイトの腫脹と脳浮腫を引き起こす。

尿素もまた、人間のタンパク質代謝に由来する廃棄物である。しかし、尿素は成長や生命維持に不可欠な窒素源として体内で利用される。尿素サイクルに最も関連する障害は遺伝的なもので、酵素または輸送体の欠陥によって尿酸塩の再吸収が阻害され、それに伴って有毒なアンモニア濃度が上昇する。

高タンパク質摂取は高タンパク質廃棄につながる可能性があり、これは廃棄代謝産物の高レベルに関する問題であるため、タンパク質中毒とは異なる。通常、タンパク質の摂取量が食事量の3分の1を超えると、このような状況になる。肝臓の能力には限界があり、タンパク質を脱アミノ化しないため、体内の窒素が増加する。尿素が排泄される速度は、尿素が生成される速度に追いつかない。アミノ酸の異化は、有毒レベルのアンモニアにつながる可能性がある。さらに、消化管がタンパク質からアミノ酸を吸収できる速度には限りがある。

尿酸はタンパク質代謝から生じる廃棄物代謝物ではないが、多くの高タンパク食は相対的に核酸の割合が高い。核酸には2つのタイプがあり、ピリミジン（問題を引き起こさないもの）と並んで、プリンは過剰なときに人間の体内で尿酸に代謝され、これが主に痛風などの問題を引き起こす可能性がある。

腎臓は尿酸の再吸収と排泄において重要な役割を果たしている。腎の先端面と基底側面にある特定のトランスポーターが、尿酸の血清濃度を調節している。尿酸は他の窒素誘導体ほど毒性は強くない。尿酸は、低レベルでは血液中で抗酸化作用を発揮する。腎臓の機能が低下している人は、尿酸の排泄が低下し、さらなる腎障害、心血管疾患、糖尿病、痛風など、いくつかの病気を引き起こす。

クレアチニンは、タンパク質毒性の直接的な指標ではないかもしれない。しかし、クレアチニンは、高レベルのタンパク質廃棄物にさらされた腎臓の過労により増加する可能性があることは重要である。また、血清クレアチニン値が高い場合は、腎臓病による腎濾過率の低下、筋肉分解の結果としての副産物の増加、または高タンパク質摂取を示す可能性がある。

高タンパク食の効果

高タンパク食は、腎臓病を患っている人にとって健康上の懸念事項である。主な懸念は、高タンパク質摂取がさらなる腎障害を促進し、タンパク質中毒を引き起こす可能性があることである。糸球体圧の上昇や糸球体過濾過など、タンパク質摂取量の増加によって引き起こされる生理学的変化は、すでに損傷を受けている腎臓にさらなる負担をかける。この負担は、タンパク質が十分に代謝されず、毒性を引き起こすことにつながる。高タンパク食は腎臓病患者の合併症を引き起こし、病気のさらなる進行に関係している。よく知られているNurse's Health Studyでは、すでに腎臓病と診断されている人の腎機能の低下と動物性タンパク質の食事からの摂取量の増加との間に相関関係があることがわかった。この関連性から、推奨量を超える総タンパク質摂取は腎臓病を促進し、病人におけるタンパク質中毒のリスクにつながることが示唆される。このため、食事による蛋白質制限は、蛋白尿のある腎疾患患者に対する一般的な治療法である。蛋白質制限を受けた人は、腎疾患の進行速度が遅いことが示されている。

しかし、いくつかの研究では、健康な人の腎機能に対する高タンパク質摂取によるタンパク質毒性の証拠は見つかっていない。タンパク質の推奨摂取量を定期的に超えるような食事は、腎臓の糸球体濾過率の上昇につながり、体内のホルモン系にも影響を及ぼすことが分かっている。これらの生理学的作用が腎疾患のある人に有害であることはよく知られているが、これらの反応が健康で十分な腎活動を示す人に有害であることは見つかっていない。腎機能が健康な人では、腎臓はタンパク質代謝の副産物を排泄するために絶えず働いており、タンパク質毒性が起こるのを防いでいる。食事性タンパク質の消費量が増えると、腎臓はその能力を高めて尿素を大量に産生し、体外に排泄することで、体内の恒常性を維持する。このように老廃物の生成と排泄が増加することで、腎臓への負担が増加するという説もあるが、他の研究では支持されていない。現在のところ、食事からのタンパク質摂取量の増加に反応して起こる腎機能の変化は、身体が恒常性を維持するために採用する正常な適応システムの一部であることを示唆する証拠がある。腎臓が十分に機能している健康な個体では、食事からのタンパク質摂取量が増加しても、タンパク質中毒や腎機能低下を引き起こす心配はない。

慢性腎不全に伴う蛋白毒性およびその他の代謝異常は、動脈硬化症、貧血、栄養失調、副甲状腺機能亢進症などのより全身的な合併症に関連することが示されている。

症状

原因不明の嘔吐と食欲不振はタンパク質中毒の指標である。この2つの症状に加え、呼気にアンモニア臭があれば、腎不全の可能性が高い。透析を受けていない腎臓病患者は、タンパク質の過剰摂取は病状を悪化させ、死に至る可能性があるため、可能な限り摂取を控えるように勧められる。問題のほとんどは、濾過されない毒素やタンパク質代謝からの老廃物の蓄積に起因する。

腎臓のネフロン（フィルター）が徐々に失われるため、腎臓の機能は加齢とともに自然に低下する。

慢性腎臓病の一般的な原因としては、糖尿病、心臓病、長期間未治療の高血圧、さらにイブプロフェン、アスピリン、パラセタモールなどの鎮痛剤の乱用が挙げられる。多発性嚢胞腎のような腎臓病は遺伝的な性質があり、年齢とともに進行する。

診断

体内の正常な状態では、タンパク質代謝によりアンモニア、尿素、尿酸、クレアチニンが産生され、腎臓から尿として排泄される。これらの副産物が体外にうまく排泄されないと、蓄積して強い毒性を持つようになる。タンパク質の摂取は、これらの老廃物の主な発生源である。これらの老廃物の蓄積は、タンパク質の多い食事を摂り、老廃物を適切に排泄できない腎不全の人に起こる可能性がある。

血中尿素窒素（BUN）検査は、血液中の尿素窒素の量を測定する。血中尿素濃度の上昇（尿毒症）は、通常、腎障害による尿素の体外排出不良の指標となる。BUN値の上昇は、腎臓病、腎結石、うっ血性心不全、発熱、消化管出血などによって起こる。BUN値は、妊娠中の人やタンパク質中心の食事をしている人でも上昇することがある。

血中クレアチニン濃度の上昇は、腎臓の損傷や、タンパク質の老廃物の副産物を適切に排泄できないことの兆候でもある。

腎臓病や腎不全の確認は、クレアチニンと尿素（血中尿素窒素）の濃度を測定する血液検査を行うことで得られることが多い。クレアチニン血液検査とBUN検査は通常、診断のために他の血液パネルとともに行われる。

治療

蛋白毒性の治療法としては、血液透析や血液濾過透析などの腎代替療法がある。

低タンパク食、ナトリウム摂取量の減少、運動などの生活習慣の改善も、治療計画の一部として取り入れることができる。

Medications may also be prescribed depending on symptoms. Common medications prescribed for kidney diseases include hypertension medications like angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin II receptor blockers (ARB) as they have been found to be kidney protective. Diuretics may also be prescribed to facilitate with waste excretion as well as any fluid retention.

A kidney transplant surgery is another treatment option where a healthy kidney is donated from a living or deceased donor to the recipient.

Complications

Accumulation of protein metabolic waste products in the body can cause diseases and serious complications such as gout, uremia, acute renal failure, seizure, encephalopathy, and death. These products of protein metabolism, including urea, uric acid, ammonia, and creatinine, are compounds that the human body must eliminate in order for the body to function properly.

The build up of uric acid causing high amount of uric acid in blood, is a condition called hyperuricemia. Long-standing hyperuricemia can cause deposition of monosodium urate crystals in or around joints, resulting in an arthritic condition called gout.

When the body is unable to eliminate urea, it can cause a serious medical condition called uremia, which is a high level of urea in blood. Symptoms of uremia include nausea, vomiting, fatigue, anorexia, weight loss, and change in mental status. If left untreated, uremia can lead to seizure, coma, cardiac arrest, and death.

When the body is unable to process or eliminate ammonia, such as in protein toxicity, will lead to the build up of ammonia in the bloodstream, causing a condition called hyperammonemia. Symptoms of elevated blood ammonia include muscle weakness and fatigue. If left untreated, ammonia can cross the blood brain barrier and affect brain tissues, leading to a spectrum of neuropsychiatric and neurological symptoms including impaired memory, seizure, confusion, delirium, excessive sleepiness, disorientation, brain edema, intracranial hypertension, coma, and even death.

Epidemiology

The prevalence of protein toxicity cannot be accurately quantified as there are numerous etiologies from which protein toxicity can arise.

Many people have protein toxicity as a result of chronic kidney disease (CKD) or end-stage renal disease (ESRD). The prevalence of CKD (all stages) from 1988 to 2016 in the U.S. has remained relatively consistent at about 14.2% annually. The prevalence of people who have received treatment for ESRD has increased to about 2,284 people per 1 million in 2018, up from 1927 people per 1 million in 2007. Prevalence of treated ESRD increases with age, is more prevalent in males than in females, and is higher in Native Hawaiians and Pacific Islanders over any other racial group. However, the prevalence of protein toxicity specifically is difficult to quantify as people who have diseases that cause protein metabolites to accumulate typically initiate hemodialysis before they become symptomatic.

Urea cycle disorders also cause toxic buildup of protein metabolites, namely ammonia. As of 2013, in the U.S., the incidence of urea cycle disorders has been estimated to be 1 case in every 31,000 births, resulting in about 113 new cases annually.

特別な集団

新生児

タンパク質毒性、特にアンモニアの蓄積は、尿素サイクル酵素に重篤な欠陥を持つ早産の新生児に影響を及ぼす可能性があるが、出生時にはほとんど身体的症状は現れない。臨床症状は生後数日以内に現れ、放置すると極度の病気や知的障害を引き起こすか、死亡する。新生児の高アンモニア血症は、敗血症様症状、過呼吸、体温の変動、呼吸困難などの視覚的な手がかりで診断できる。また、血液パネルを用いて、尿素サイクル異常による高アンモニア血症と他の疾患との鑑別診断を行うこともできる。

神経変性疾患

ハンチントン病、認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）のような神経変性疾患に罹患している人も、しばしばタンパク質毒性の症状を示す。これらの神経変性疾患によって引き起こされる細胞欠損や遺伝子変異は、遺伝子の転写を病的に変化させ、タンパク質代謝に悪影響を及ぼす。

こちらも参照

• タンパク質中毒 – 十分なタンパク質と脂肪の不足による栄養失調
• Proteopathy/ja – ミスフォールドしたタンパク質によるダメージ

さらに読む

• Noli D, Avery G (1988). "Protein poisoning and coastal subsistence". Journal of Archaeological Science. 15 (4): 395–401. doi:10.1016/0305-4403(88)90037-4.
• Skov AR, Toubro S, Bülow J, Krabbe K, Parving HH, Astrup A (November 1999). "Changes in renal function during weight loss induced by high vs low-protein low-fat diets in overweight subjects". International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 23 (11): 1170–7. doi:10.1038/sj.ijo.0801048. PMID 10578207.
• Michaelsen KF (November 2000). "Are there negative effects of an excessive protein intake?". Pediatrics. 106 (5): 1293. doi:10.1542/peds.106.S4.1293. PMID 11061839. S2CID 45080721.
• Educational resource for renal protein toxicity