Translations:Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/30/ja

また、系統的なSAR調査により、P2位の環のサイズと立体化学がかなり条件的であることが示された。5員環でL配位は、4員環や6員環でD配位よりも良い結果を示している。ピロリジン環は、疎水性S1ポケットとの適合性が非常に重要であるため、ピロリジン環のわずかな変化しか許容できない。S1ポケットは高い親和性を得るために非常に重要である。例えば、ピロリジンをチアゾリンで置き換えるなどの試みがなされている。その結果、効力は改善されたが、化学的安定性は失われた。化学的安定性を改善する努力は、しばしばDPP-8やDPP-9との相互作用のために特異性を失うことにつながった。これらの相互作用は、動物における毒性や死亡率の増加に関係している。P1ポジションには厳しい制限があり、ほとんど変更は許されない。一方、P2位ではさまざまな変更が可能である。実際、置換でかなり大きな分岐側鎖、例えばtert-ブチルグリシンを用いると、通常は活性と化学的安定性が向上し、DPP-4酵素の阻害がより長く続く可能性がある。また、ビアリールベースの側鎖も高活性の阻害剤を与えることができることが指摘されている。当初は親油性置換のみが許容されると考えられていた。現在では、親水性置換だけでなく、極性負電荷を帯びた側鎖の置換も優れた阻害活性につながると述べられている。