クエン酸サイクルの構成要素は嫌気性細菌に由来すると考えられており、TCAサイクル自体も複数回進化した可能性がある。基質は過硫酸塩ラジカルの存在下でほとんどの反応を自発的に行っているようである。 理論的には、TCAサイクルに代わるものがいくつか存在するが、TCAサイクルが最も効率的であるように思われる。いくつかのTCAサイクルに代わるものが独立して進化してきたとすれば、それらはすべてTCAサイクルに収斂したように見える。