Translations:Citric acid cycle/25/ja

癌では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの代謝異常が起こり、その結果、オンコ代謝産物と呼ばれる腫瘍形成を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、2-ヒドロキシグルタル酸であり、これはヘテロ接合性の機能獲得変異によって産生される。これはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）の機能獲得変異（特に新形質）によって産生される（正常な状態ではイソクエン酸のオキサロコハク酸への酸化を触媒する）、 それから自然に脱炭酸してα-ケトグルタル酸になる； この場合、α-ケトグルタル酸の生成後にNADPHを介してさらに還元段階が起こり、2-ヒドロキシグルタル酸が生成する）、それゆえIDHは癌遺伝子と考えられている。生理学的条件下では、2-ヒドロキシグルタル酸はいくつかの代謝経路のエラーとしてマイナーな産物であるが、ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素（L2HGDHとD2HGDH）を介することで容易にα-ケトグルタル酸に変換されるが、哺乳類細胞では生理学的役割は知られていない； 大腸がん細胞株の同位体標識実験では、α-ケトグルタル酸への変換は低すぎて測定できないことが示されている。癌では、2-ヒドロキシグルタル酸はα-ケトグルタル酸依存性のジオキシゲナーゼにおいてα-ケトグルタル酸を介した反応を促進する多くの酵素の競合的阻害として機能する。この変異は細胞の代謝にいくつかの重要な変化をもたらす。ひとつは、NADPH触媒による還元が余分に行われるため、NADPHの細胞内貯蔵量の枯渇の一因となり、また細胞が利用できるα-ケトグルタル酸のレベルが低下することである。特に、NADPHの枯渇が問題となるのは、NADPHが高度にコンパートメント化されており、細胞内の小器官間を自由に拡散できないからである。NADPHは主に細胞質でペントースリン酸経路を介して産生される。NADPHはGSHの生成に必要な補因子であるため、NADPHが枯渇すると細胞内の酸化ストレスが増大し、この酸化ストレスはDNA損傷の原因となる。また、ヒストンリジン脱メチル化酵素（KDM）やテン-イレブン転座（TET）酵素の働きによって、遺伝的・エピジェネティックなレベルにも変化が起こる。通常、TETは5-メチルシトシンをヒドロキシル化し、脱メチル化の素とする。しかし、α-ケトグルタル酸が存在しないと、これができないため、細胞のDNAが過剰にメチル化され、上皮間葉転換 (EMT)を促進し、細胞の分化を阻害する。さらに、プロリルヒドロキシラーゼが反応を触媒できなくなると、低酸素誘導性因子αが安定化する。その結果、がん細胞は擬似低酸素表現型となり、血管新生、代謝再プログラミング、細胞増殖、遊走を促進する。