Translations:Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/33/ja

一般的に、DPP-4阻害剤はあまり安定な化合物ではない。そのため、多くの研究者がシアノピロリジンの安定性を高めることに注力している。化学的安定性を向上させる最も広範な技術は、立体バルクを組み込むことである。最も顕著な2つのシアノピロリジン、ビルダグリプチンとサキサグリプチンはこの方法で作られた。K579は協和発酵キョーゴーの研究者によって発見されたDPP-4阻害薬である。K579は化学的安定性だけでなく、作用の持続性も改善されていた。この長時間作用は、酵素-阻害剤複合体と活性のある腸肝循環を受ける酸化代謝物の解離が遅いためと考えられる。活性酸化物の発見は、ビルダグリプチンとサキサグリプチンの開発につながったので、事実大きなブレークスルーであった。DPP-4阻害薬の安定性における大きな問題の一つは分子内環化である。分子内環化の前提条件は、DPP-4結合ロータマーであるtrans-ロータマーの変換である（図5）。従って、この変換を防げば安定性が増す。アミド基を環に組み込むと、DPP-4阻害活性を維持し、分子内環化を起こさず、異なるDPP酵素に対してさらに選択的な化合物を作り出すことができた。また、P1位にシアノアゼチジンを、P2位にβ-アミノ酸を導入すると安定性が増すことも報告されている。