バイオシミラー
バイオシミラー（biosimilar）（follow-on biologicまたはaftersequent entry biologicとも呼ばれる）とは、生物学的製剤であり、他社が製造する先発品とほぼ同一のコピーである。バイオシミラーとは、「イノベーター」である先発品の正式な承認版であり、先発品の特許が切れた時点で製造が可能となる。イノベーター製品への言及は承認に不可欠な要素である。
一般的な低分子タイプのジェネリック薬物とは異なり、生物製剤は一般に分子の複雑性が高く、製造工程の変更にかなり敏感である可能性がある。そのような異質性にもかかわらず、バイオシミラーを含むすべてのバイオ医薬品は、ライフサイクルを通じて一貫した品質と臨床成績を維持しなければならない。
EUの欧州医薬品庁（EMA）、米国の食品医薬品局（FDA）、カナダ保健省の医薬品食品局などの薬物関連当局は、安全性と有効性の観点から2つの生物学的製剤の類似性を証明するための要件に関する独自のガイダンスを保持している。それによると、臨床的に不活性な成分、動物試験（毒性評価を含む）、臨床試験（免疫原性および薬物動態または薬力学の評価を含む）のわずかな違いにもかかわらず、生物学的製剤が参照製剤と高度に類似していることを示す分析試験である。これらは、基準製剤が認可され、使用されることが意図され、生物学的製剤の認可が求められる1つ以上の適切な使用条件において、安全性、純度、力価を証明するのに十分である。
世界保健機関（WHO）は、2009年に「類似バイオ治療製品（SBP）評価のためのガイドライン」を発表した。このガイドラインの目的は、バイオシミラーの評価に関する国際的な規範を提供することである。
EMAは2006年以降、50以上のバイオシミラーに販売承認を与えている。世界で初めて承認されたモノクローナル抗体のバイオシミラーは、2013年にEUで承認されたインフリキシマブのバイオシミラーである。2015年3月6日、FDAは米国初のバイオシミラー製品として、Sandozによるフィルグラスチムのバイオシミラー「フィルグラスチム-sndz」（商品名「ザルキシオ」）を承認した。
承認プロセス
米国
米国では、食品医薬品局（FDA）は、もともとPHS法の経路で承認された生物製剤のバイオシミラーの承認を可能にするためには、新たな法律が必要であるとした。連邦議会でも公聴会が開かれた。2009年3月17日、バイオシミラーのためのパスウェイ法が下院に提出された。2004年以来、FDAはバイオシミラーに関する一連の公開会議を開催してきた。
FDAは、2010年3月23日にオバマ大統領が署名した患者保護および医療費負担適正化法の一部として、バイオシミラー（参照製品と代替可能な互換品を含む）を承認する権限を得た。
例えば、2006年5月にオムニトロープが承認されたが、これもエノキサパリンと同様、元々FD&C法の下で生物学的製剤として承認されたジェノトロピンという参照製剤に対するものであった。
2015年3月6日、ザルキシオがFDAの最初の承認を取得した。Sandozのザルキシオは、1991年に認可されたAmgenのノイポゲン（フィルグラスチム）のバイオシミラーである。これは、医療費負担適正化法（Affordable Healthcare Act）の一部として成立した2009年生物製剤価格競争革新法（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009、BPCI法）の下で初めて承認された製品である。しかし、ザルキシオは互換品としてではなく、バイオシミラーとして承認された、とFDAは指摘している。そして、BPCI法の下では、"互換品"として承認された生物学的製剤のみが、参照製剤を処方した医療従事者の介入なしに、参照製剤の代替品となり得る。FDAによれば、ザルキシオの承認は、構造的および機能的特性、動物試験データ、ヒト薬物動態学的および薬力学的データ、臨床免疫原性データ、およびザルキシオがNeupogenとバイオシミラーであることを証明するその他の臨床安全性および有効性データを含む証拠のレビューに基づいている。
2020年3月、薬物として承認されたほとんどのタンパク質製品（現在市販されているすべてのインスリンを含む2019年12月時点では、米国でバイオシミラーや互換品としての競争に開放される予定である。しかし、「化学的に合成されたポリペプチド」はこの移行から除外されている。つまり、このカテゴリーに属する製品は、バイオシミラーや互換製品として上市することはできず、別の経路で上市する必要がある。
背景
ヒト遺伝子のクローニングと試験管内生物学的生産システムの開発により、事実上あらゆる組換えDNAベースの生物学的物質の生産が可能となり、最終的には薬物の開発が可能となった。モノクローナル抗体技術と組換えDNA技術の組み合わせは、オーダーメイドの標的医薬品への道を開いた。遺伝子治療や細胞治療は新しいアプローチとして台頭してきている。
組換え治療用タンパク質は、複雑な性質（アミノ酸の長鎖、修飾アミノ酸、糖鎖による誘導体化、複雑なメカニズムによる折り畳み）を持つ。これらのタンパク質は、生きた細胞（細菌、酵母、動物またはヒトの細胞株）で作られる。組換え治療用タンパク質を含む薬物の最終的な特性は、それらが生産される過程（細胞の種類の選択、生産のための遺伝子組換え細胞の開発、生産過程、精製過程、治療用タンパク質の薬物への製剤化）によって大きく左右される。
承認された組換え薬（例えば、インスリン、ヒト成長ホルモン、インターフェロン、エリスロポエチン、モノクローナル抗体など）の特許が切れた後は、他のどのバイオテクノロジー企業もこれらの生物製剤を開発・販売することができる（したがって、バイオシミラーと呼ばれる）。
典型的な基準製剤は、その製造工程において多くの変更を経ており、そのような製造工程の変更（細胞培養培地の供給者の変更から、新しい精製方法や新しい製造拠点に至るまで）は、適切なデータによって立証され、EMAによって承認されている。
現在のバイオシミラーmAbsの開発コンセプトは、分子の広範な物理化学的、分析的、機能的な最先端技術の比較は、バイオシミラーとその参照用mAbとの間にどんな些細な差異（もし存在するならば）も臨床レベルで検出するために最も感度の高い臨床「モデル」適応症における同等の有効性と安全性を確立する比較非臨床データと臨床データによって補完されるという原則に従っている。
EMAはこの事実を認識しており、その結果、バイオシミラー製品は先発品と類似しているものの、まったく同じものではないとの認識から、「バイオシミラー」という用語が制定された。
元来、生物学的分子は複雑であるため、バイオシミラー承認には相当な有効性と安全性のデータが必要であった。これは、品質から臨床に至るまで、投与量の有意差を検出するのに十分なアッセイ感度を示すアッセイへの依存度が高まるにつれて、徐々に置き換えられてきた。しかし、生物製剤の安全な使用は、医療従事者と患者による十分な情報に基づいた適切な使用にかかっている。バイオシミラーの導入には、特別に設計されたファーマコビジランス計画も必要である。複雑なタンパク質は遺伝子組み換えされた生物に由来するため、生物学的製剤を再現するのは困難でコストもかかる。対照的に、化学的な化合物からなる低分子薬物は、簡単に複製することができ、複製コストもかなり低い。バイオシミラーが一般に発売されるためには、臨床試験、動物試験、分析試験、コンフォメーショナル・ステータスを通じて蓄積されたデータに基づき、親となる革新的生物学的製剤と限りなく同一であることを示さなければならない。
一般に、薬物がFDAによって市場に発売されると、最初の1年と2年は半年に1度、安全性と有効性の再評価を受けなければならない。その後、再評価は1年ごとに行われ、その結果をFDAなどの当局に報告しなければならない。バイオシミラーは、基準製剤と同様にファーマコビジランス（PVG）規制を受ける必要がある。そのため、EMAによって承認されたバイオシミラーは、販売申請書とともにリスク管理計画書（RMP）を提出する必要があり、製品上市後は定期的に安全性に関する最新報告書を提出しなければならない。RMPには薬物の安全性プロファイルが含まれ、プロスペクティブ・ファーマコビジランス研究を提案する。
ヒト用医薬品委員会（CHMP）が実施した試験など、いくつかのPK試験は、バイオシミラーと基準医薬品の薬物動態の比較可能性を十分に感度の高い均質な集団で検証することを目的として、様々な条件下、先発品の抗体とバイオシミラーの抗体、併用療法と単剤療法、様々な疾患などで実施されている。
命名法
欧州連合（EU）では、すべての生物製剤と同じ規則に従っているため、バイオシミラー医薬品の一意な識別子は必要とされていない。
米国は異なるアプローチを採用し、新薬とバイオシミラーを区別するために、先発品の非専有名称に4文字の接尾辞を付けることを義務付けた。日本も同様の要件を設けている。サフィックス方式は、INN制度を危うくし、バイオシミラーの上市を遅らせるという理由で批判されている。オーストラリアは4文字の接尾辞を使用しないことを決定した。
4文字の接尾辞のバージョンは、生物学的修飾語（BQ）としてWHOに提案されている。これは国際非専有名称（INN）の一部ではないが、同じレジストリの下で管理されることが提案されている。2017年10月に公表された2017年5月の「類似バイオ治療製品へのアクセスと使用の改善に関するWHO専門家協議」の報告書1では、4ページで、会議から生じた成果として次のように明らかにされている： 「WHOがBQを継続すべきかどうかについてのコンセンサスは得られなかった。WHOは現在のところこれを進めるつもりはない」
オーストラリア
オーストラリアで入手可能なバイオシミラーには、アダリムマブ、ベバシズマブ、エノキサパリン、エポエチンラムダ、エタネルセプト、フィルグラスチム、フォリトロピンアルファ、インフリキシマブ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、ペグフィルグラスチム、リツキシマブ、テリパラチド、トラスツズマブがある。
エジプト
「エジプトにおけるバイオシミラー使用の利益の最大化」に関する研究論文は、エジプトにおけるバイオシミラーの規制枠組みを提案した。この論文は、多くの関係者の提言をまとめたものである。
論文の主な所見と提言
- 価格設定：専門家は、最初のバイオシミラーの価格を先発品と比較して30〜40％の割引を義務付け、それ以降のバイオシミラーにはさらに割引を適用することを提案した。また、バイオシミラーの価格は年1回または隔年で定期的に改定されることが推奨された。
- 払い戻し：医療技術評価（HTA）、特に費用対効果分析（CEA）と予算影響分析（BIA）を活用することが強調された。さらに専門家は、先発品と比較して最低50％の割引を提供する最初のバイオシミラーには、一定期間、フォーミュラリーからの除外を免除することを提案した。
- 摂取量：この研究では、バイオシミラーの処方者と患者双方の受容性を高める政策の必要性が強調された。その戦略には、教育用資料の普及、バイオシミラーを第一選択薬として処方する際の経済的インセンティブの導入、高額な生物学的製剤よりも安価なバイオシミラーの選択を促すための自己負担金の利用などが含まれる。
- 市販後調査とファーマコビジランス： また、バイオシミラーの有効性と安全性を監視するために、レジストリーを確立し、実臨床試験を実施することの重要性が強調された。バイオシミラーと生物製剤に特化したファーマコビジランスの枠組みは、既存の一般的な枠組みよりも効果的であることが示唆された。
欧州連合
欧州連合（EU）で承認されたバイオシミラー医薬品は、参照薬または同等のバイオシミラー医薬品と互換性がある。
| 活性物質 | 参照商品 | バイオシミラー医薬品 |
|---|---|---|
| Adalimumab/ja | Humira | Amgevita, Amsparity, Cyltezo, Halimatoz, Hefiya, Hukyndra, Hulio, Hyrimoz, Idacio, Imraldi, Kromeya, Libmyris, Solymbic, Trudexa, Yuflyma |
| Bevacizumab/ja | Avastin | Abevmy, Alymsys, Aybintio, Equidacent, Mvasi, Onbevzi, Oyavas, Vegzelma, Zirabev |
| Enoxaparin sodium/ja | Clexane | Inhixa, Thorinane |
| Epoetin alfa/ja | Eprex/Erypo | Abseamed, Binocrit, Epoetin Alfa Hexal, Retacrit, Silapo |
| Etanercept/ja | Enbrel | Benepali, Erelzi, Lifmior, Nepexto |
| Filgrastim/ja | Neupogen | Accofil, Biograstim, Filgrastim Hexal, Filgrastim ratiopharm, Grastofil, Nivestim, Ratiograstim, Tevagrastim, Zarzio |
| Follitropin alfa/ja | Gonal-F | Bemfola, Ovaleap |
| Infliximab/ja | Remicade | Flixabi, Inflectra, Remsima, Zessly |
| Insulin aspart/ja | NovoRapid | Fiasp, Insulin aspart Sanofi, Kirsty, NovoMix, Ryzodeg |
| インスリングラルギン | Lantus | Abasaglar, Semglee |
| Insulin lispro/ja | Humalog | Insulin lispro Sanofi |
| Pegfilgrastim/ja | Neulasta | Cegfila, Fulphila, Grasustek, Pelgraz, Pelmeg, Udenyca, Stimufend, Ziextenzo |
| Ranibizumab/ja | Lucentis | Byooviz, Ranivisio, Ximluci |
| Rituximab/ja | MabThera | Blitzima, Ritemvia, Rituzena, Rixathon, Riximyo, Ruxience, Truxima |
| Somatropin/ja | Genotropin | Omnitrope |
| Teriparatide/ja | Forsteo | Movymia, Terrosa |
| Tocilizumab/ja | RoActemra | Tyenne |
| Trastuzumab/ja | Herceptin | Herzuma, Kanjinti, Ogivri, Ontruzant, Trazimera, Zercepac |
アメリカ
BPCI法
2009年生物製剤価格競争・革新法（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009: BPCI Act）は、2007年6月26日にエドワード・ケネディ上院議員（民主党）によって提唱・提出された。2010年3月23日にバラク・オバマ大統領によって署名された患者保護と医療費負担適正化法（PPAC法）の下で正式に成立した。BPCI法は、公衆衛生法（PHS法）を改正し、食品医薬品局（FDA）が承認した生物学的製剤と高度に類似（バイオシミラー）していることが実証された生物学的製剤について、短縮された承認経路を設けるものである。BPCI法は、1984年に連邦食品医薬品化粧品法（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act：FFD&C法）を通じて生物学的製剤の承認を定めた薬物価格競争及び特許期間回復法（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984：ハッチ・ワックスマン法）と概念的に類似している。BPCI法は、薬物について既に知られていることを適切に利用することで、時間と資源を節約し、不必要な人体・動物実験の重複を避けるというFDAの長年の方針と一致している。FDAは、バイオシミラーまたはバイオ後続品開発に関連する合計4つのガイドライン草案を発表した。最初の3つのガイダンス文書が発表されると、FDAは2012年5月11日に公聴会を開催した。
2018年、FDAはBPCIによる規制を実施するための「バイオシミラー行動計画」を発表し、エバーグリーニングのためのリスク評価・軽減戦略（REMS）制度の乱用の制限や、インスリンとヒト成長ホルモンを薬物ではなく生物製剤としての規制に移行させることなどが盛り込まれた。
アメリカで承認されたバイオシミラー
| バイオシミラーFDA承認日 | バイオシミラー製品 | オリジナル製品 |
|---|---|---|
| March 2015 | filgrastim-sndz/Zarxio | filgrastim/ja/Neupogen |
| April 2016 | infliximab-dyyb/Inflectra | infliximab/ja/Remicade |
| August 2016 | etanercept-szzs/Erelzi | etanercept/ja/Enbrel |
| September 2016 | adalimumab-atto/Amjevita | adalimumab/ja/Humira |
| April 2017 | infliximab-abda/Renflexis | infliximab/ja/Remicade |
| August 2017 | adalimumab-adbm/Cyltezo | adalimumab/ja/Humira |
| September 2017 | bevacizumab-awwb/Mvasi | bevacizumab/ja/Avastin |
| December 2017 | trastuzumab-dkst/Ogivri | trastuzumab/ja/Herceptin |
| December 2017 | infliximab-qbtx/Ixifi | infliximab/ja/Remicade |
| May 2018 | epoetin alfa-epbx/Retacrit | epoetin alfa/ja/Procrit |
| June 2018 | pegfilgrastim-jmdb/Fulphila | pegfilgrastim/ja/Neulasta |
| July 2018 | filgrastim-aafi/Nivestym | filgrastim/ja/Neupogen |
| October 2018 | adalimumab-adaz/Hyrimoz | adalimumab/ja/Humira |
| November 2018 | pegfilgrastim-cbqv/Udenyca | pegfilgrastim/ja/Neulasta |
| November 2018 | rituximab-abbs/Truxima | rituximab/ja/Rituxan |
| December 2018 | trastuzumab-pkrb/Herzuma | trastuzumab/ja/Herceptin |
| January 2019 | trastuzumab-dttb/Ontruzant | trastuzumab/ja/Herceptin |
| March 2019 | trastuzumab-qyyp/Trazimera | trastuzumab/ja/Herceptin |
| April 2019 | etanercept-ykro/Eticovo | etanercept/ja/Enbrel |
| June 2019 | trastuzumab-anns/Kanjinti | trastuzumab/ja/Herceptin |
| June 2019 | bevacizumab-bvzr/Zirabev | bevacizumab/ja/Avastin |
| July 2019 | rituximab-pvvr/Ruxience | rituximab/ja/Rituxan |
| July 2019 | adalimumab-bwwd/Hadlima | adalimumab/ja/Humira |
| November 2019 | pegfilgrastim-bmez/Ziextenzo | pegfilgrastim/ja/Neulasta |
| November 2019 | adalimumab-afzb/Abrilada | adalimumab/ja/Humira |
| December 2019 | infliximab-axxq/Avsola | infliximab/ja/Remicade |
| June 2020 | pegfilgrastim-apgf/Nyvepria | pegfilgrastim/ja/Neulasta |
| July 2020 | adalimumab-fkjp/Hulio | adalimumab/ja/Humira |
| December 2020 | rituximab-arrx/Riabni | rituximab/ja/Rituxan |
| July 2021 | insulin glargine-yfgn/Semglee | insulin glargine/ja/Lantus |
| September 2021 | ranibizumab-nuna/Byooviz | ranibizumab/Lucentis |
| December 2021 | insulin glargine-aglr/Rezvoglar | insulin glargine/ja/Lantus |
| December 2021 | adalimumab-aqvh/Yusimry | adalimumab/ja/Humira |
| February 2022 | filgrastim-ayow/Releuko | filgrastim/ja/Neupogen |
| April 2022 | bevacizumab-maly/Alymsys | bevacizumab/ja/Avastin |
| May 2022 | pegfilgrastim-pbbk/Fylnetra | pegfilgrastim/ja/Neulasta |
| August 2022 | ranibizumab-eqrn/Cimerli | ranibizumab/ja/Lucentis |
| September 2022 | pegfilgrastim-fpgk/Stimufend | pegfilgrastim/ja/Neulasta |
| September 2022 | bevacizumab-adcd/Vegzelma | bevacizumab/ja/Avastin |
| December 2022 | adalimumab-aacf/Idacio | adalimumab/ja/Humira |
| May 2023 | adalimumab-aaty/Yuflyma | adalimumab/ja/Humira |
| August 2023 | natalizumab-sztn/Tyruko | natalizumab/ja/Tysabri |
| September 2023 | tocilizumab-bavi/Tofidence | tocilizumab/ja/Actemra |
| October 2023 | ustekinumab-auub/Wezlana | ustekinumab/ja/Stelara |
| December 2023 | bevacizumab-tnjn/Avzivi | bevacizumab/ja/Avastin |
| February 2024 | adalimumab-ryvk/Simlandi | adalimumab/ja/Humira |
| March 2024 | denosumab-bbdz/Jubbonti | denosumab/ja/Prolia |
| March 2024 | denosumab-bbdz/Wyost | denosumab/ja/Xgeva |
さらに読む
- Udpa N, Million RP (January 2016). "Monoclonal antibody biosimilars". Nature Reviews. Drug Discovery. 15 (1): 13–4. doi:10.1038/nrd.2015.12. PMID 26678619. S2CID 27954836.
- Jelkmann W (October 2010). "Biosimilar epoetins and other "follow-on" biologics: update on the European experiences". American Journal of Hematology. 85 (10): 771–80. doi:10.1002/ajh.21805. PMID 20706990. S2CID 205293428.
