ロサルタン
Losartan/ja
ロサルタン（Losartan）は、商品名コザール(Cozaar)として販売されており、高血圧（高血圧症）の治療に用いられる医薬品である。アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）系の医薬品であり、腎臓を保護すると考えられている。高血圧のほか、糖尿病性腎臓病、心不全、左室肥大にも用いられる。錠剤で口から服用する。単独で使用することも、他の血圧治療薬に追加して使用することもできる。十分な効果が現れるまで最大6週間を要することがある。
 | |
 | |
| Clinical data | |
|---|---|
| Pronunciation | /loʊˈsɑːrtən/ |
| Trade names | コザール、その他 |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a695008 |
| License data | |
| Pregnancy category |
|
| Routes of administration | 経口 |
| Drug class | Angiotensin II receptor antagonist/ja |
| ATC code | |
| Legal status | |
| Legal status |
|
| Pharmacokinetic data | |
| Bioavailability | 25–35% |
| Protein binding | 99.7% (主にアルブミン) |
| Metabolism | Liver/ja (CYP2C9/ja, CYP3A4/ja) |
| Elimination half-life | 1.5–2時間 |
| Excretion | Kidney/ja 13–25%, bile duct/ja 50–60% |
| Identifiers | |
| |
| CAS Number | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C22H23ClN6O |
| Molar mass | 422.92 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
| |
| |
| (verify) | |
一般的な副作用には、筋肉のけいれん、鼻づまり、めまい、咳、高血中カリウム、貧血などがある。重篤な副作用には、血管浮腫、低血圧、腎障害などがある。妊娠中の使用は赤ちゃんに害を及ぼす可能性がある。授乳中の使用は推奨されない。アンジオテンシンIIを遮断することで作用する。
ロサルタンは1986年に特許を取得し、1995年に米国で医薬品として承認された。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。ジェネリック医薬品としても販売されている。2021年には55 万件以上の処方で、米国で8番目に多く処方された医薬品であった。ヒドロクロロチアジドと組み合わせたバージョンもあり、2021年には米国で87番目に多く処方され、8 万件以上の医薬品であった。
化学
ロサルタンカリウムは化学的には2-butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]imidazole-5-methanol monopotassium salt と表記される。化学式はC22H23CIKN6O で、分子量は422.9である。
ロサルタンは一般に、ロサルタンカリウムと呼ばれる、芳香族化した負電荷を持つテトラゾールの（塩基性）カリウム塩として販売されている。この分子は、カルボン酸の代わりにバイオイソステアとして使用されているテトラゾールとの拡張ビフェニル基を有する。
医療用途
ロサルタンは、左室肥大症（心筋肥大）の患者を含む高血圧症、および2型糖尿病患者の腎機能障害に用いられる。また、糖尿病性腎症の進行を遅らせることもある。2型糖尿病、高血圧、および微量アルブミン尿（>30 mg/24時間）または蛋白尿（>900 mg/24時間）を有する患者における腎疾患の進行抑制に適した薬理学的薬剤である。
カルシウム拮抗薬とサイアザイド系利尿薬が（有効性とコストの両面から）ほとんどの人にとって望ましい第一選択薬であるというエビデンスがあるが、ACE阻害薬に耐えられない55歳未満の人には、ロサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬が第一選択薬として推奨されている。ある研究では，有害心血管イベント（心筋梗塞または脳卒中）の一次予防において，ロサルタンはアテノロールよりも優れており，同等の血圧低下で心血管系の罹患率と死亡率が低下することが示された。血圧に対する最大の効果は、通常ロサルタン投与開始後3～6週間以内に現れる。
副作用
成人におけるロサルタンの最も一般的な副作用は、上部呼吸器感染症、めまい、背部痛である。2型糖尿病や腎臓病の患者は、下痢、疲労、低血圧、低血糖、カリウム上昇、胸痛、またはアレルギー反応を経験することがある。糖尿病でアリスキレンを服用している人はロサルタンを服用してはならない。レニン-アンジオテンシン系の阻害により、貧血が起こることがある。他のアンジオテンシン受容体拮抗薬と同様に、ロサルタンは肝臓を傷害することがあるが、この影響はまれであるようだ。腎臓に問題のある人がロサルタンを服用すると、電解質の不均衡が起こることがある。有害な転帰は性別、年齢、人種による差はない。
妊娠
2014年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、ロサルタンは胎児毒性を引き起こす可能性があるという黒枠警告を出した。妊娠が判明次第中止すべきである。妊娠中にロサルタンを使用すると、胎児が傷害を受けたり死亡したりする可能性がある。
過剰摂取
過剰摂取は、血圧の低下、心拍数の増加、めまい、ふらつき、意識消失として現れる可能性が高い。マウスの研究では、マウスの体重を考慮した後、推奨最大用量の約44倍から170倍で致死が起こることが示された。
Interactions
Losartan may have adverse interactions with phenobarbital, rifampin, or fluconazole, possibly inhibiting its blood pressure-lowering effects.
Contamination
Between November 2018 and September 2019, the FDA announced multiple recalls of tablets containing losartan by Sandoz, Torrent Pharmaceuticals, Hetero Labs, Camber Pharmaceuticals, Legacy Pharmaceutical Packaging, Teva Pharmaceuticals, Vivimed Life Sciences, and Macleods Pharmaceutical Limited due to detection of one of the possible carcinogens N-nitrosodiethylamine, N-methylnitrosobutyric acid, or N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid in the active pharmaceutical ingredient (API).
Mechanism of action
Losartan is a selective, competitive angiotensin II receptor type 1 (AT1) antagonist, reducing the end organ responses to angiotensin II. Losartan administration results in a decrease in total peripheral resistance (afterload) and cardiac venous return (preload). All of the physiological effects of angiotensin II, including release of aldosterone, are antagonized in the presence of losartan. Reduction in blood pressure occurs independently of the status of the renin–angiotensin system. As a result of losartan dosing, plasma renin activity increases due to removal of the angiotensin II feedback. Renin is released from the kidneys when there is reduced renal arterial pressure, sympathetic activation, or increased sodium delivery to the distal renal tubule. Renin then acts by converting angiotensinogen to angiotensin I; angiotensin converting enzyme (ACE) converts angiotensin I to angiotensin II; angiotensin II causes vasoconstriction and aldosterone release. Aldosterone serves to retain sodium from the distal renal tubule. Sodium retention ultimately results in increased blood pressure. Therefore, the use of angiotensin II receptor antagonists like losartan result in blocking the downstream effect of renin, angiotensin II, and ultimately decreasing blood pressure.
Angiotensin II receptor antagonists include losartan, valsartan, azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, and telmisartan. They all have the same mechanism of action and potentially inhibit the actions of angiotensin better than ACE inhibitors, such as lisinopril, because there are other enzymes than ACE that have the capability of producing angiotensin II.
Losartan is a uricosuric. As a specific inhibitor of the urate transporter 1 (SLC22A12, URAT1), losartan blocks the uptake of uric acid into cells, thus leaving more available in the bloodstream to be filtered and excreted by the kidneys. Because losartan can cause hyperkalemia, individuals should not use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without appropriate monitoring by a physician.
Pharmacokinetics
Losartan is well absorbed following oral administration and undergoes significant first-pass metabolism to produce the 5-carboxylic acid metabolite, designated as EXP3174. About 14% of an oral dosage is converted to this metabolite, which is long-acting (6 to 8 hr) and a noncompetitive antagonist at the AT1 receptor, contributing to the pharmacological effects of losartan. EXP3174 is 10-40 times more potent in blocking AT1 receptors than losartan. In addition, the binding to the target enzyme is pH-sensitive, and the negatively-charged tetrazole ring, which is similar in size to the negative carboxylic acid derivative, may contribute to the activity of the drug.
Losartan's bioavailability is about 33%.
Metabolism is primarily by cytochrome P450 isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4. Peak plasma concentrations of losartan and EXP3174 occur about one hour and three to four hours, respectively, after an oral dose. Both losartan and EXP3174 are more than 98% bound to plasma proteins. Losartan is excreted in the urine, and in the feces via bile, as unchanged drug and metabolites. About 4% of an oral dose is excreted unchanged in urine, and about 6% is excreted in urine as the active metabolite. The terminal elimination half lives of losartan and EXP3174 are about 1.5 to 2.5 hours and 3 to 9 hours, respectively.
Losartan and other angiotensin-receptor antagonists exhibit fetal toxicity and should be avoided during pregnancy, particularly in the second and third trimesters.
歴史
さらに読む
- Al-Majed AR, Assiri E, Khalil NY, Abdel-Aziz HA (2015). "Losartan: Comprehensive Profile". Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 40: 159–94. doi:10.1016/bs.podrm.2015.02.003. PMID 26051686.
- Sica DA, Gehr TW, Ghosh S (2005). "Clinical pharmacokinetics of losartan". Clin Pharmacokinet. 44 (8): 797–814. doi:10.2165/00003088-200544080-00003. PMID 16029066. S2CID 41326620.
外部リンク
- "Nitrosamine impurities in medications: Guidance". Health Canada. 4 April 2022.
