抗肥満薬
Anti-obesity medication/ja
抗肥満薬または減量薬とは、過剰な体脂肪を減少させる、またはコントロールする薬理学的薬剤である。これらの医薬品は人体の基本的なプロセスの1つである体重調節を変化させる： 食欲減退およびその結果としてのエネルギー摂取量の減少、エネルギー消費量の増加、脂肪組織から除脂肪組織への栄養素の方向転換、またはカロリーの吸収の妨害である。
減量薬は20世紀初頭から開発されており、その多くは死亡例を含む副作用のために禁止または市場から撤退している。初期の薬剤の多くはアンフェタミンなどの覚せい剤であったが、2020年代初頭にはGLP-1受容体作動薬が減量薬として普及した。
リラグルチド、オルリスタット、セマグルチド、ティルゼパチドの各薬剤は、カロリーを抑えた食事と身体活動の増加との併用による体重管理薬として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されている。2022年現在、肥満手術ほど長期的な体重減少に有効であることが示されている薬剤はない。肥満に対する主な治療法は、依然として食事療法（健康的な食事とカロリー制限）と身体運動である。
作用機序
エネルギー摂取
- 5-HT2C受容体作動薬は、脳の視床下部と呼ばれる部位にあるセロトニン受容体に作用して食欲を減退させる。ロルカセリン（ベルビック）は減量薬としてFDAに承認されたが、安全性に関する臨床試験でがんの発生が増加したため、市場から取り下げられた。
- カンナビノイド受容体拮抗薬が肥満治療のために開発されたのは、カンナビノイド作動薬（大麻の主薬理学的活性成分であるTHCなど）が食欲を増進させることに研究者が気づいたからである。しかし、リモナバントのようなこのクラスの薬物のいくつかは、精神衛生や自殺に関する懸念のために撤回されたり、開発が中止されたりした。より選択性の高い薬物-脳ではなく末梢組織のみに作用するものも開発中である-は、より少ない副作用でこの結果を達成できるかもしれない。
- ティルゼパチド、セマグルチド、リラグルチドなどのGLP-1アゴニストは、胃排出を遅らせ、食欲に対する神経学的な作用も有する。GLP-1アゴニストまたはGLP-1および/またはグルカゴンまたはGIP受容体の二重/三重アゴニストが、エネルギー摂取を減少させることによってのみ作用するのか、あるいはエネルギー消費も増加させるのかは不明である。
- セトメラノチドはメラノコルチン4受容体の作動薬であり、肥満を引き起こす特定のまれな遺伝的疾患を持つ人に使用される。効果は低く、一般的な肥満には承認されていない。
- 一部の減量薬は、神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンに作用して食欲を減退させる。
エネルギー消費
- β2アドレナリン受容体に作用するアドレナリン作動薬はエネルギー消費量を増加させる。クレンブテロールなどは減量のために医薬品の承認なしに使用されているが、心臓へのリスクのためにこの適応で承認を得たものはない。アンフェタミンの抗肥満作用は、脳に作用してエネルギー摂取を減らす以外に、β2アドレナリン受容体によっても媒介される。エフェドリン（およびエフェドラ製剤の有効成分でもある関連化合物）は、アドレナリン作動薬として直接的および間接的に作用することで効果を発揮する。
- 販売中止となった薬物2,4-ジニトロフェノールは、ミトコンドリアの効率を低下させることでエネルギー消費を増加させることで作用する（アンカップリング剤）。DNPのプロドラッグであるHU6は、減量と脂肪肝疾患の臨床試験でテストされている。
- 線維芽細胞増殖因子-21受容体作動薬やFGF-21活性を増加させる薬物は、肥満に関連した疾患のために研究されている。
- もう一つの初期の減量薬物である甲状腺ホルモンもエネルギー消費量を上昇させたが、心臓へのリスクやその他の副作用のために減量には使われなくなった。甲状腺ホルモン受容体βに作用する選択的サイロミメティック製剤は、甲状腺ホルモンの有益な熱発生作用の一部を、より少ない副作用で発揮できる可能性があるが、2023年現在承認を受けているものはない。
両方=
- アミリン類似物質はエネルギー摂取を減少させ、消費を増加させることができ、レプチン類似物質と組み合わせることで相乗効果を得ることができる。二重アミリンおよびカルシトニン受容体作動薬である、カグリリンチド、セマグルチドとの併用は、臨床試験において体重減少を促進する上でセマグルチド単独よりも有効であった。
- グルカゴン受容体作動薬は、ヒトにおいてエネルギー摂取量を減少させ、エネルギー消費量を増加させる。これらは高血糖を引き起こす可能性があるため、GLP-1またはGIP受容体作動薬などの血糖降下薬物と併用することが推奨される。
Other mechanisms
- Bimagrumab, an experimental drug, works by inhibiting the action of myostatin, which limits the size of skeletal muscle. The drug has shown the ability to increase lean mass simultaneously to decreasing fat mass in obese humans, which is beneficial because it preserves or increases energy expenditure while reducing risks associated with excess fat.
- Orlistat (Xenical) and cetilistat reduce intestinal fat absorption by inhibiting pancreatic lipase, an enzyme that breaks down triglycerides in the intestine. Without this enzyme, triglycerides from the diet are prevented from being hydrolyzed into absorbable free fatty acids and are excreted undigested. Frequent oily bowel movements steatorrhea is a possible side effect of using Orlistat. Originally available only by prescription, it was approved by the FDA for over-the-counter sale in February 2007. In May 2010, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved a revised label for Xenical to include new safety information about rare cases of severe liver injury that have been reported with the use of this medication. A 2010 phase 2 trial found cetilistat significantly reduced weight and was better tolerated than orlistat.
- SGLT2 inhibitors cause the loss of 60–100 grams (2.1–3.5 oz) glucose in the urine each day and are associated with a modest, sustained weight loss of 1.5–2 kilograms (3.3–4.4 lb) in people with type 2 diabetes. The weight loss is less than expected due to compensatory increases in energy intake, but is additive when combined with GLP-1 receptor agonists.
History
The first described attempts at producing weight loss are those of Soranus of Ephesus, a Greek physician, in the second century AD. He prescribed elixirs of laxatives and purgatives, as well as heat, massage, and exercise. This remained the mainstay of treatment for well over a thousand years. It was not until the 1920s and 1930s that new treatments began to appear. Based on its effectiveness for hypothyroidism, thyroid hormone became a popular treatment for obesity in euthyroid people. It had a modest effect but produced the symptoms of hyperthyroidism as a side effect, such as palpitations and difficulty sleeping. 2,4-Dinitrophenol (DNP) was introduced in 1933; this worked by uncoupling the biological process of oxidative phosphorylation in mitochondria, causing them to produce heat instead of ATP. Overdose caused fatal hyperthermia and DNP also caused cataracts in some users. After the passage of the Food, Drug, and Cosmetic Act in 1938, the FDA banned DNP for human consumption.
Amphetamines (marketed as Benzedrine) became popular for weight loss during the late 1930s. They worked primarily by suppressing appetite, and had other beneficial effects such as increased alertness. Use of amphetamines increased over the subsequent decades, including Obetrol and culminating in the "rainbow diet pill" regime. This was a combination of multiple pills, all thought to help with weight loss, taken throughout the day. Typical regimens included stimulants, such as amphetamines, as well as thyroid hormone, diuretics, digitalis, laxatives, and often a barbiturate to suppress the side effects of the stimulants. In 1967/1968 a number of deaths attributed to diet pills triggered a Senate investigation and the gradual implementation of greater restrictions on the market. While rainbow diet pills were banned in the US in the late 1960s, they reappeared in South America and Europe in the 1980s. In 1959, phentermine had been FDA approved and fenfluramine in 1973. In the early 1990s two studies found that a combination of the drugs was more effective than either on its own; fen-phen became popular in the United States and had more than 18 million prescriptions in 1996. Evidence mounted that the combination could cause valvular heart disease in up to 30 percent of those who had taken it, leading to withdrawal of fen-phen and dexfenfluramine from the market in September 1997. In the early 2020s, GLP-1 receptor agonists such as semaglutide or tirzepatide became popular for weight loss because they are more effective than earlier drugs, causing a shortage for patients prescribed these medications for type 2 diabetes, their original indication.
Patient population
The United States Food and Drug Administration and the European Medicines Agency have approved weight loss medications for adults with either a body-mass index (BMI) of at least 30, or a body-mass index of at least 27 with at least one weight-related comorbidity. This patient population is considered to have sufficiently high baseline health risks to justify the use of anti-obesity medication.
The American Academy of Pediatrics had not previously supported the use of weight loss medication in adolescents but issued new guidelines in 2023. It now recommends considering the use of weight loss medication in some overweight children aged 12 or older. The European Medicines Agency has approved semaglutide for children aged 12 or older who have a BMI in the 95 percentile for their age and a weight of at least 60 kilograms (130 lb). However, GLP-1 agonists may not be cost effective in this population.
Medication
US FDA approved
The US Food and Drug Administration (FDA) approves anti-obesity medications as an adjunctive therapy to diet and exercise for people for whom lifestyle changes do not result in sufficient weight loss. In the United States, semaglutide (Wegovy) is approved by the FDA for chronic weight management. The FDA guidelines say that a therapy may be approved if it results in weight loss that is statistically significant greater than placebo and generally at least five percent of body weight over six months that comes predominantly from fat mass. Some other prescription weight loss medications are stimulants, which are recommended only for short-term use, and thus are of limited usefulness for patients who may need to reduce weight over months or years. As of 2022, there is no pathway for approval for drugs that reduce fat mass without 5 percent overall weight loss, even if they significantly improve metabolic health; neither is there one for drugs that help patients maintain weight loss although this can be more challenging than losing weight.
As of 2022, no medication has been discovered that would equal the effectiveness of bariatric surgery for long-term weight loss and improved health outcomes.
| Medication Name | Trade name(s) | Mechanism of action | Current FDA Status | placebo-adjusted percent bodyweight lost (highest dose studied) |
|---|---|---|---|---|
| Semaglutide | Wegovy | GLP-1 receptor agonist | Approved for weight management (chronic) | 12% |
| Phentermine/topiramate | Qsymia | Phentermine is a substituted amphetamine and topiramate has an unknown mechanism of action | Approved for weight management (short-term) by the FDA but not the European Medicines Agency | 10% or 8.25 kilograms (18.2 lb) |
| Naltrexone/bupropion | Contrave | Approved for weight management (chronic) in the US and EU | 5 percent | |
| Liraglutide | Saxenda | GLP-1 receptor agonist | Approved for weight management (chronic) | 4 percent |
| Gelesis100 | Plenity | Oral hydrogel | FDA approved for weight management (chronic) but the American Gastroenterology Association recommends that its use be limited to clinical trials due to lack of evidence. | 2% |
| Orlistat | Xenical | Absorption inhibitor | Approved for weight management (chronic) | 3 kilograms (6.6 lb); percentage not provided |
| Phentermine | Substituted amphetamine | Approved for weight management (short-term) | 5 kilograms (11 lb) | |
| Methamphetamine | Desoxyn | Substituted amphetamine | Approved for weight management (short-term) | |
| Tirzepatide | Zepbound | Dual GLP-1 receptor agonist and GIP agonist | FDA approved for weight management (chronic); EMA approval for weight loss is pending | 10.91 kilograms (24.1 lb) |
Withdrawn
| Medication Name | Trade name(s) | Mechanism of action | Current FDA Status | placebo-adjusted percent bodyweight lost (highest dose studied) |
|---|---|---|---|---|
| Lorcaserin | Belviq | 5-HT2C receptor agonist | Withdrawn for safety reasons | 6.25 percent |
| Sibutramine | Meridia | Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor | Withdrawn due to cardiovascular risks | 19.7 percent |
| Rimonabant | Acomplia, Zimbutli | Cannabinoid receptor antagonist | Withdrawn for safety reasons | 2.6 to 6.3 kilograms (5.7 to 13.9 lb) |
| Fenfluramine | Serotonin releasing agent | Withdrawn for safety reasons | - | |
| Fenfluramine/phentermine (fen-phen) | Pondimin | Withdrawn for safety reasons | 13.9 percent | |
| Dexfenfluramine | Redux | Serotonin releasing agent | Withdrawn for safety reasons | 3.5 kilograms (7.7 lb) |
| 2,4-Dinitrophenol | Uncoupling agent | Withdrawn for safety reasons | 17.1 pounds (7.8 kg) per patient on average (uncontrolled study)
| |
| Ephedrine | Adrenergic agonist | Approved for asthma | Average of 1.9 kilograms (4.2 lb) in a meta-analysis (all dosages) | |
| ECA stack | Combination of ephedrine and caffeine, sometimes adding aspirin | Around 4–6 kilograms (8.8–13.2 lb) | ||
| Ephedra | Plant extract sold as a dietary supplement | Contains ephedrine, an adrenergic agonist | Banned in 2004 for safety reasons | 0.9 kilograms (2.0 lb) per month more than placebo |
| Amphetamine salts | Obetrol | Approved 1960, withdrawn 1973; Adderall was later approved for ADHD and narcolepsy and is still used for those purposes | ||
| Phenylpropanolamine | Was an over-the-counter medication ingredient | Withdrawn in 2005 due to risk of hemorragic stroke | 1.5 kilograms (3.3 lb) |
未承認
| 医薬品名 | 商品名 | 作用機序 | 現在のFDAステータス | プラセボ調整による体重減少率（最高用量試験） |
|---|---|---|---|---|
| Retatrutide/ja | GLP-1, GIP, glucagon receptor/jaトリプルアゴニスト | 臨床試験中 | 第II相試験では24％であった | |
| Exenatide/ja | バイエッタ | GLP-1受容体作動薬 | 2型糖尿病治療薬として承認されている | 2.5 kilograms (5.5 lb) |
| Cetilistat/ja | 吸収阻害剤 | 未承認 | 1.5 kilograms (3.3 lb) | |
| Tesofensine/ja (NS2330) | Serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor/ja | 未承認 | 10.6% | |
| メトホルミン | グルコファージ | 不明 | 2型糖尿病治療薬として承認されている | 5.6% |
| Cagrilintide/ja | Dual amylin and calcitonin receptor agonist/ja (DACRA) | 未承認 | 7.8% | |
| Cagrilintide/semaglutide/ja | カグリセマ | DACRA/GLP-1作動薬配合剤 | 未承認 | 32週後に15.4% |
安全性と副作用
抗肥満薬のなかには、重篤な、場合によっては致死的な副作用をもたらすものもあり、フェンフェンはその有名な例である。フェンフェンはFDAを通じて、心エコー異常、心臓弁障害、まれな弁膜症などを引き起こすことが報告された。1964年から2009年の間に市場から撤退した25の抗肥満薬のうち、23は脳内の化学物質神経伝達物質の機能を変化させることによって作用した。これらの薬剤の最も一般的な副作用は、精神障害、心臓の副作用、および薬物乱用または薬物依存であった。死亡は7つの製品に関連していた。エフェドラは、血圧を上昇させ、脳卒中や死につながる可能性があるという懸念から、2004年に米国市場から削除された。
外部リンク
Media related to Anti-obesity medication at Wikimedia Commons- 過体重・肥満治療のための処方薬 米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所
