フェブキソスタット
Febuxostat/ja
フェブキソスタット（Febuxostat）は、高尿酸値による痛風の治療に長期的に使用される医薬品である。一般に、アロプリノールを服用できない人にのみ推奨される。開始当初は、痛風の再燃を防ぐためにNSAIDsなどの医薬品がしばしば推奨される。口から服用する。
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| Clinical data | |
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| Trade names | Uloric, Adenuric, others |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a609020 |
| License data |
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| Pregnancy category |
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| Routes of administration | 経口 |
| ATC code | |
| Legal status | |
| Legal status | |
| Pharmacokinetic data | |
| Bioavailability | ≥84% absorbed |
| Protein binding | 99.2% to albumin |
| Metabolism | via CYP1A1/ja, 1A2, 2C8, 2C9, UGT1A1/ja, 1A8, 1A9 |
| Elimination half-life | ~5–8 hours |
| Excretion | 尿（～49％、大部分は代謝物として、3％は未変化体として）；糞便（～45％、大部分は代謝物として、12％は未変化体として） |
| Identifiers | |
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| CAS Number | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C16H16N2O3S |
| Molar mass | 316.38 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
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一般的な副作用には、肝障害、吐き気、関節痛、発疹などがある。重篤な副作用としては、アロプリノールと比較して死亡リスクが高まること、スティーブンス・ジョンソン症候群、アナフィラキシーなどがある。妊娠中や授乳中の使用は推奨されない。キサンチンオキシダーゼを阻害し、体内での尿酸の産生を抑える。
フェブキソスタットはEUでは2008年に、米国では2009年に医薬品として承認されている。
医薬用途
フェブキソスタットは、慢性痛風および高尿酸血症の治療に用いられる。フェブキソスタットは通常、アロプリノールに耐えられない人にのみ推奨される。米国国立医療技術評価機構は、フェブキソスタットは標準用量のアロプリノールよりも有効であるが、高用量のアロプリノールよりは有効ではないと結論づけた。
副作用
フェブキソスタット治療に伴う副作用には、吐き気、下痢、関節痛、頭痛、肝血清酵素値の上昇、発疹などがある。
2017年11月、FDAは、安全性臨床試験の予備的結果において、心血管疾患の既往歴のある患者において、アロプリノールと比較してフェブキソスタットで心臓関連死のリスクが増加したことを示す安全性警告を発した。FDAは2009年にこの薬が承認された際、武田薬品にこの安全性試験の実施を要求した。承認前に実施された臨床試験では、フェブキソスタットを投与された患者ではアロプリノールと比較して心臓に関連する問題の発生率が高かったため、フェブキソスタットの薬物ラベルにはすでに心血管イベントに関する警告と注意事項が記載されている。これらの問題には心臓発作、脳卒中、心臓関連の死亡が含まれる。その結果、FDAは薬物が承認され上市された後、これらの違いをよりよく理解するために追加の安全性臨床試験を要求し、その試験は最近終了した。 この安全性試験は、フェブキソスタットまたはアロプリノールによる治療を受けた痛風患者6,000人以上を対象に行われた。主要アウトカムは、心臓関連の死亡、死亡に至らない心臓発作、死亡に至らない脳卒中、緊急手術を必要とする心臓への血液供給不足の状態の組み合わせであった。予備的な結果では、全体としてフェブキソスタットはアロプリノールと比較してこれらの複合イベントのリスクを増加させなかった。しかし、結果を個別に評価すると、フェブキソスタットは心臓関連死と全死因による死亡のリスクを増加させた。
薬物相互作用
フェブキソスタットは、テオフィリンおよび化学療法薬、すなわちアザチオプリンおよび6-メルカプトプリンとの併用禁忌である。
薬理学
作用機序
フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼの非プリン選択的阻害薬である。キサンチンオキシダーゼの活性部位であるモリブデンプテリン中心を非競合的阻害することで作用する。キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンとキサンチンを相次いで尿酸に酸化するのに必要である。したがって、フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼを阻害し、尿酸の産生を抑える。フェブキソスタットは、モリブデンのプテリン部位に強固に結合することにより、キサンチンオキシダーゼの酸化型と還元型の両方を阻害する。
薬物動態
経口摂取後、フェブキソスタット用量の少なくとも84％が腸管で吸収され、60～90分後に最高血漿中濃度に達する。脂肪分の多い食事と一緒に摂取した場合、フェブキソスタットの体内濃度は低くなるが、これは臨床的な意義はないと考えられている。血中では、物質の99.2％が血漿タンパク質アルブミンと結合し、活性代謝物の82～91％が血漿タンパク質と結合する。
フェブキソスタットにはヒトにおいて3つの活性代謝物があり、それらは主に多くのチトクロームP450肝酵素（CYP1A1、1A2、2C8、2C9）によって生成される。そのうちの1つはジカルボン酸であり、他の2つはヒドロキシル化誘導体である。これらは元の薬物と同様に、主に酵素UGT1A1、1A8、1A9によってさらにグルクロン酸化される。フェブキソスタットとその代謝物は、尿（全物質の49％、内訳は未変化フェブキソスタット3％、フェブキソスタットグルクロニド30％、活性代謝物およびそのグルクロニド13％、未知物質3％）および糞便（45％、内訳は未変化フェブキソスタット12％、グルクロニド1％、活性代謝物およびそのグルクロニド25％、未知物質7％）を介して排出される。排泄半減期は5～8時間である。
歴史
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フェブキソスタットは1998年に日本の製薬会社帝人の科学者によって発見された。帝人はこの薬物をアメリカではTAP Pharmaceuticals、ヨーロッパではIpsenと提携した。
Ipsen obtained marketing approval for febuxostat from the European Medicines Agency in April 2008, Takeda obtained FDA approval in February 2009, and Teijin obtained approval from the Japanese authorities in 2011. Ipsen exclusively licensed its European rights to Menarini in 2009. Teijin partnered with Astellas for distribution in China and southeast Asia.
社会と文化
経済学
英国では、NICEはフェブキソスタットの方がアロプリノールよりも費用対便益比が高いと判断し、その上でフェブキソスタットをアロプリノールを使用できない人の第二選択薬として推奨している。
米国でジェネリック医薬品になる前の2010年には、アロプリノールが1ヵ月あたり約14ドルだったのに対し、この薬は1ヵ月あたり約US$160だった。
商品名
Febuxostatは、欧州、オーストラリア、ニュージーランド、パキスタンではAdenuricとして販売されている。パキスタンではSJGの姉妹会社であるSOLACE Pharmaceuticals社によって販売されている。米国ではUloric、中南米ではGoturic、Goutex、日本ではFeburic、エジプトではDonifoxateとして発売している。
