Calcium channel blocker/ja

ジヒドロビリジン系

一般名	先発名	日本	開発	備考
Amlodipine/ja	ノルバスク(Norvasc) (PI) (IF)	販売	Pfizer
Aranidipine/ja	サプレスタ(Sapresta) (PI) (IF)	終了	マルコ製薬 大鵬薬品
Azelnidipine/ja	カルブロック(Calblock) (PI) (IF)	販売	三共
Barnidipine/ja	ヒポカ
Benidipine/ja	コニール
Cilnidipine/ja	アテレック
Efonidipine/ja	ランデル
Felodipine/ja	スプレンジール
Manidipine/ja	カルスロット
Nicardipine/ja	ペルジピン
ニフェジピン	アダラート
Nilvadipine/ja	ニバジール
Nitrendipine/ja	バイロテンシン

医薬品 > 降圧薬 > Calcium channel blocker/ja

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CA拮抗剤
Drug class
Class identifiers
Use	hypertension/ja, 不整脈, cluster headache/ja
ATC code	C08
External links
MeSH	D002121
Legal status

カルシウム拮抗剤(Calcium channel blockers, CCB)、カルシウムチャネル拮抗薬(calcium channel antagonists)、カルシウム拮抗薬(calcium antagonists)は、カルシウムチャネルを介したカルシウム(Ca²⁺
)の移動を阻害する医薬品群である。 カルシウム拮抗薬は降圧薬、すなわち高血圧患者の血圧を低下させる医薬品として使用される。CCBは、高齢者における収縮期血圧上昇の一般的な原因の一つである大血管硬化に対して特に有効である。カルシウム拮抗薬はまた、心拍数の変化（特に心房細動）、末梢および脳血管攣縮の予防、狭心症による胸痛の軽減にも頻繁に使用される。

N型、L型、T型の電位依存性カルシウムチャネルは、ヒトの副腎糸球体座に存在し、CCBは副腎皮質細胞におけるアルドステロンの生合成に直接影響を与えることができ、その結果、これらの薬剤による高血圧の臨床治療に影響を与える。

CCBは、脳卒中に伴う心血管系死亡率を低下させるという点ではβ遮断薬よりもわずかに有効であるが、より多くの副作用を伴うことが示されている。しかし，潜在的な重大リスクは主に短時間作用型のCCBに関連することがわかった。

クラス

ジヒドロピリジン(Dihydrophyridine)系

ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ジピン系）の一般的な化学構造

ジヒドロピリジン（DHP）系カルシウム拮抗薬は、ジヒドロピリジン分子から誘導され、しばしば全身血管抵抗と動脈圧を低下させるために使用される。狭心症の治療に使用される場合、血管拡張と低血圧が反射性頻脈を引き起こすことがあり、その結果、心筋の酸素要求量が増加するため、虚血症状を有する患者にとって有害となることがある。ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は腎症患者の蛋白尿を悪化させることがある。

このCCBクラスは"-dipine"という接尾辞で容易に識別できる。

• Amlodipine/ja (ノルバスク:Norvasc)
• Aranidipine/ja (サプレスタ:Sapresta)
• Azelnidipine/ja (カルブロック:Calblock)
• Barnidipine/ja (ヒポカ:HypoCa)
• Benidipine/ja (コニール:Coniel)
• Cilnidipine/ja (アテレック:Atelec, Cinalong, Siscard) 米国では入手不可
• Clevidipine/ja (クレビジピン:Cleviprex)
• Efonidipine/ja (ランデル:Landel)
• Felodipine/ja (プレンディル:Plendil)
• Isradipine/ja (ダイナサーク:DynaCirc, Prescal)
• Lacidipine/ja (モーテンス:Motens, Lacipil)
• Lercanidipine/ja (ザニディップ:Zanidip)
• Manidipine/ja (カルスロット:Calslot, Madipine)
• Nicardipine/ja (カルデン:Cardene, Carden SR)
• ニフェジピン (プロカーディア:Procardia, Adalat)
• Nilvadipine/ja (ニヴァディル:Nivadil)
• Nimodipine/ja (ニモトップ:Nimotop) この物質は血液脳関門を通過することができ、脳血管攣縮の予防に用いられる。
• Nisoldipine/ja (ベイミーカード:Baymycard, Sular, Syscor)
• Nitrendipine/ja (カルディフ:Cardif, Nitrepin, Baylotensin)
• Pranidipine/ja (アカラス:Acalas)

非ジヒドロピリジン系

フェニルアルキルアミン(Phenylalkylamine)

ベラパミルの骨格式

フェニルアルキルアミン系カルシウム拮抗薬は、比較的心筋に選択的に作用し、心筋の酸素需要を低下させ、冠血管攣縮を逆転させるため、狭心症の治療によく用いられる。ジヒドロピリジン系薬剤に比べ血管拡張作用が少ないため、反射性頻脈を引き起こすことが少なく、頻脈が心臓の酸素必要量の最も大きな要因となりうる狭心症の治療には魅力的である。したがって、フェニルアルキルアミン系薬剤では血管拡張は最小限であり、主な作用機序は陰性強心作用を引き起こすことである。フェニルアルキルアミンは細胞内側からカルシウムチャネルにアクセスすると考えられているが、その証拠はややまちまちである。

• Fendiline/ja
• Gallopamil/ja
• Verapamil/ja (Calan, Isoptin)

ベンゾチアゼピン(Benzothiazepine)

ジルチアゼムの構造式

ベンゾチアゼピン系カルシウム拮抗薬はベンゾチアゼピンクラスに属し、血管カルシウムチャネルに対する選択性においてフェニルアルキルアミンとジヒドロピリジンの中間的なクラスである。心臓抑制作用と血管拡張作用を併せ持つベンゾチアゼピン系化合物は、ジヒドロピリジン系化合物と同程度の反射的心臓刺激を起こすことなく、動脈圧を低下させることができる。

• ジルチアゼム（カルディゼム）（片頭痛の予防にも実験的に使用されている）

非選択性

上記の薬剤のほとんどは比較的選択的であるが、非選択的とされる薬剤もある。これらには、ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン（BBBクロス）、フルスピリレン（BBBクロス）、フェンジリンなどがある。

その他

ガバペンチンやプレガバリンなどのガバペンチノイドは、α2δサブユニット含有電位依存性カルシウムチャネルの選択的遮断薬である。主にてんかんや神経因性疼痛の治療に用いられる。

オメガ・コノトキシン由来のペプチド化合物であるジコノタイドは、選択的N型カルシウムチャネル遮断薬であり、モルヒネの約1,000倍に相当する強力な鎮痛作用を有する。髄腔内注入ポンプを用いて髄腔内（脳脊髄液に直接）投与する必要がある。

マグネシウムのような天然に存在する化合物や元素も、経口投与するとカルシウム拮抗薬として作用することが示されている。

副作用

これらの薬物の副作用には以下のようなものがあるが、これらに限定されるものではない：

• 便秘
• 末梢浮腫は、カルシウム拮抗薬の投与を受けている人の70％にみられるが、これはカルシウム拮抗薬が、静脈循環または毛細血管後循環において相応の拡張を伴わずに、優先的に動脈膠または毛細血管前を拡張させるために起こる。リンパ管ドレナージは、電位依存性カルシウムチャネルによって支えられているリンパ管内部の平滑筋の収縮に依存しているため、電位依存性カルシウムチャネルの阻害は、正常なリンパ系機能に不可欠な間質液のリンパ管除去に対する脅威となる。（リンパ浮腫も参照のこと。）
• 歯肉の過成長

毒性

詳細は「Calcium channel blocker toxicity/ja」を参照

CCB毒性に使用される脂質乳剤

軽度のCCB毒性は支持療法で治療する。ノンジヒドロピリジン系CCBは重篤な毒性を引き起こす可能性があり、特に徐放性薬剤では早期の除染が不可欠である。重篤な過量投与に対しては、通常、バイタルサインの綿密なモニタリング、血圧支持のための血管抑制薬および点滴の追加が治療に含まれる。グルコン酸カルシウム（中心静脈ラインがある場合は塩化カルシウム）およびアトロピンの静脈内投与が第一選択の治療法である。過剰摂取の時間がわかっており、摂取後2時間以内に来院した場合は、活性炭、胃洗浄およびポリエチレングリコールを用いて腸内を汚染除去することができる。徐放性製剤を使用する場合は、摂取後8時間以内まで腸内汚染の除去に努めることができる。

高インスリン血症-高血糖療法は、実行可能な治療法として浮上してきた。その機序は不明であるが、インスリンの増加により末梢組織からグルコースが動員され、心臓の代替燃料源となる可能性がある（心臓は主に脂肪酸の酸化に依存している）。重症例では脂質乳化療法による理論的治療が検討されているが、まだ標準治療にはなっていない。

ベラパミルとβ遮断薬を併用する場合は、重篤な徐脈のリスクがあるため注意が必要である。不成功の場合は、心室ペーシングを使用すべきである。

非医薬品のカルシウム拮抗薬

エタノール

エタノールは電位依存性カルシウムチャネルを阻害する

研究によると、エタノールはL型カルシウムチャネルの阻害に関与している。ある研究では、L型カルシウムチャネルへのエタノール結合の性質が、ヒル係数が1前後の一次速度論に従っていることを示している。これは、エタノールがチャネルに独立して結合し、非協力的結合を表現していることを示している。初期の研究では、カルシウムと二次メッセンジャー系によるバソプレシンの放出の間に関連があることが示された。バソプレシンレベルはアルコール摂取後に低下する。アルコール摂取によるバソプレシンレベルの低下は、エタノールが電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）に対するアンタゴニストとして作用することと関連している。Treistmanらによってアプライシアで行われた研究では、エタノールによるVGCCの阻害が確認されている。アプライシア神経細胞で電圧クランプ記録が行われた。VGCCを単離し、エタノールを処理剤としてパッチクランプ法を用いてカルシウム電流を記録した。30mVの電圧クランプで、濃度を変えて（0、10、25、50、100mM）記録を繰り返した。その結果、カルシウム電流はエタノールの濃度が高くなるにつれて減少した。同様の結果は、ラットの単離神経末端からのシングルチャンネルレコーディングにおいても、エタノールが実際にVGCCをブロックすることを示している。

2006年に桂らがマウスの大脳皮質神経細胞を用いて行った研究では、長期間のエタノール暴露の影響が示されている。神経細胞はin vitroで50mMのエタノール濃度に3日間曝露された。ウェスタンブロットとタンパク質分析を行い、VGCCサブユニットの相対発現量を測定した。α1C、α1D、α2/δ1サブユニットはエタノール持続暴露後に発現の増加を示した。しかし、β4サブユニットは減少を示した。さらに、α1A、α1B、α1Fサブユニットの相対発現量に変化はなかった。このように、持続的なエタノール曝露は、ニューロンにおけるエタノール依存の発症に関与している可能性がある。

Malyszらによって行われた他の実験では、モルモットの十字筋平滑筋細胞の電位依存性カルシウムチャネルに対するエタノールの影響が調べられている。穿孔パッチクランプ法を用い、細胞内液はピペット内に、細胞外液は0.3％vol/vol（約50-mM）のエタノールを加えた浴槽に入れた。エタノールはDSM細胞のCa²⁺
電流を減少させ、筋弛緩を誘導した。エタノールはVGCCを阻害し、アルコールによる膀胱の弛緩に関与している。

クモ毒に含まれるアガトキシン

砂漠草のクモ、アゲレノプシス・アペルタの研究から、毒に含まれるアガトキシンIVAとIVBがカルシウムチャネルを選択的にブロックすることが明らかになった。これらのアガトキシンは他の種のクモにも見られる。デザートグラス・クモが昆虫に咬まれると急速に麻痺が起こるが、人間に咬まれても医薬品として重要視されることはない。

作用機序

細胞膜に埋め込まれたカルシウムチャネル

体内の組織では、細胞外のカルシウムイオン(Ca²⁺
)の濃度は細胞内の濃度の約1万倍である。いくつかの細胞の膜にはカルシウム・チャネルが埋め込まれている。これらの細胞があるシグナルを受けると、チャネルが開き、カルシウムが細胞内に流れ込む。その結果生じる細胞内カルシウムの増加は、細胞の種類によって異なる影響を及ぼす。カルシウムチャネル遮断薬は、これらのチャネルの開口を阻止または減少させることにより、これらの影響を軽減する。

カルシウムチャネルにはいくつかの種類があり、遮断薬にも多くのクラスがあるが、ほとんどすべてのカルシウムチャネルはL型電位依存性カルシウムチャネルを優先的または排他的に遮断する。

Voltage-dependent calcium channels are responsible for excitation-contraction coupling of skeletal, smooth, and cardiac muscle and for regulating aldosterone and cortisol secretion in endocrine cells of the adrenal cortex. In the heart, they are also involved in the conduction of the pacemaker signals. CCBs used as medications primarily have four effects:

• By acting on vascular smooth muscle, they reduce contraction of the arteries and cause an increase in arterial diameter, a phenomenon called vasodilation (CCBs do not work on venous smooth muscle).
• By acting on cardiac muscles (myocardium), they reduce the force of contraction of the heart.
• By slowing down the conduction of electrical activity within the heart, they slow down the heart beat.
• By blocking the calcium signal on adrenal cortex cells, they directly reduce aldosterone production, which correlates to lower blood pressure.

Since blood pressure is in intimate feedback with cardiac output and peripheral resistance, with relatively low blood pressure, the afterload on the heart decreases; this decreases how hard the heart must work to eject blood into the aorta, so the amount of oxygen required by the heart decreases accordingly. This can help ameliorate symptoms of ischaemic heart disease such as angina pectoris.

Immunohistochemical analysis of L-type calcium channel Cav1.3 (CACNA1D) in human adrenal cortex: Marked immunoreactivity was detected in the zona glomerulosa. In the figure: ZG = zona glomerulosa, ZF = zona fasciculata, AC = adrenal capsule. Immunohistochemistry was performed according to published methods.

Reducing the force of contraction of the myocardium is known as the negative inotropic effect of calcium channel blockers.

Slowing down the conduction of electrical activity within the heart, by blocking the calcium channel during the plateau phase of the action potential of the heart (see: cardiac action potential), results in a negative chronotropic effect, or a lowering of heart rate. This can increase the potential for heart block. The negative chronotropic effects of CCBs make them a commonly used class of agents in individuals with atrial fibrillation or flutter in whom control of the heart rate is generally a goal. Negative chronotropy can be beneficial when treating a variety of disease processes because lower heart rates represent lower cardiac oxygen requirements. Elevated heart rate can result in significantly higher "cardiac work", which can result in symptoms of angina.

The class of CCBs known as dihydropyridines mainly affect arterial vascular smooth muscle and lower blood pressure by causing vasodilation. The phenylalkylamine class of CCBs mainly affect the cells of the heart and have negative inotropic and negative chronotropic effects. The benzothiazepine class of CCBs combine effects of the other two classes.

Because of the negative inotropic effects, the nondihydropyridine calcium channel blockers should be avoided (or used with caution) in individuals with cardiomyopathy.

Unlike beta blockers, calcium channel blockers do not decrease the responsiveness of the heart to input from the sympathetic nervous system. Since moment-to-moment blood pressure regulation is carried out by the sympathetic nervous system (via the baroreceptor reflex), calcium channel blockers allow blood pressure to be maintained more effectively than do beta blockers. However, because dihydropyridine CCBs result in a decrease in blood pressure, the baroreceptor reflex often initiates a reflexive increase in sympathetic activity leading to increased heart rate and contractility.

Ionic calcium is antagonized by magnesium ions in the nervous system. Because of this, bioavailable supplements of magnesium, possibly including magnesium chloride, magnesium lactate, and magnesium aspartate, may increase or enhance the effects of calcium channel blockade.

N-type calcium channels are found in neurons and are involved in the release of neurotransmitter at synapses. Ziconotide is a selective blocker of these calcium channels and acts as an analgesic.

History

Calcium channel blockers came into wide use in the 1960s, having been first identified in the lab of German pharmacologist Albrecht Fleckenstein in 1964.

External links

• Calcium+Channel+Blockers at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• "Official Adalat (Nifedipine) site". Bayer. Archived from the original on 2008-04-08. Retrieved 2021-06-18.
• Video – Calcium Channel Blockers