Hydroxocobalamin/ja

Hydroxocobalamin/ja

Clinical data
Other names	vitamin B12, vitamin B12a, hydroxycobalamin
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a605007
Routes of administration	Intramuscular, intravenous/ja
ATC code	B03BA03 (WHO) V03AB33 (WHO)
Legal status
Legal status	US: OTC (注射の場合は処方箋による）、DEA規制外
Pharmacokinetic data
Protein binding	Very high (90%)
Metabolism	主に肝臓で、コバラミンは回腸で吸収され、肝臓に貯蔵される。
Elimination half-life	~6 days
Identifiers
IUPAC name Coα-[α-(5,6-dimethylbenzimidazolyl)]- Coβ-hydroxocobamide
CAS Number	13422-51-0 Y
PubChem CID	6433575
DrugBank	DB00200
ChemSpider	28534326
UNII	Q40X8H422O
KEGG	D01027
ChEBI	CHEBI:27786
ChEMBL	ChEMBL1237097
Chemical and physical data
Formula	C62H89CoN13O15P
Molar mass	1346.377 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES Cc1cc2ncn(c2cc1C)C9OC(CO)C(OP3(=O)OC(C)CNC(=O)CCC5C4=C(C)C8=NC(=CC7=NC(=C(C)C6=NC(C)(C(N4[Co](O)O3)C5(C)CC(N)=O)C(C)(CC(N)=O)C6CCC(N)=O)C(C)(CC(N)=O)C7CCC(N)=O)C(CCC(N)=O)C8(C)C)C9O
InChI InChI=1S/C62H90N13O14P.Co.H2O/c1-29-20-40-41(21-30(29)2)75(28-70-40)56-52(84)53(42(27-76)87-56)89-90(85,86)88-31(3)26-69-49(83)19-15-36-50-32(4)54-58(6,7)34(12-16-43(63)77)38(71-54)22-39-35(13-17-44(64)78)59(8,23-46(66)80)55(72-39)33(5)51-37(14-18-45(65)79)61(10,25-48(68)82)62(11,74-51)57(73-50)60(36,9)24-47(67)81;;/h20-22,28,31,34-37,42,52-53,56-57,76,84H,12-19,23-27H2,1-11H3,(H15,63,64,65,66,67,68,69,71,72,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86);;1H2/q;+3;/p-3 Y Key:GTSMWDDKWYUXGH-UHFFFAOYSA-K Y
NY (what is this?)  (verify)

ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）は、ビタミンB_12aやヒドロキシコバラミンとしても知られるビタミンの一種で、食品中に含まれ、栄養補助食品として用いられる。サプリメントとしては、悪性貧血を含むビタミンB12欠乏症の治療に用いられる。その他の用途としては、シアン中毒、レーバー視神経萎縮症、中毒性弱視の治療がある。筋肉内または静脈内に注射する。

副作用は一般的にほとんどない。下痢、気分の悪さ、ほてり、かゆみ、低血中カリウム、アレルギー反応、高血圧などである。通常量は妊娠中に安全と考えられている。この薬物による過量投与や毒性は報告されていない。ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）は、ビタミンB₁₂の天然型であり、化合物のコバラミンファミリーのメンバーである。ヒドロキソコバラミン、またはビタミンB₁₂の別の形態は、体内でDNAを作るために必要である。

ヒドロキソコバラミンは1949年に初めて単離された。WHO必須医薬品リストに掲載されている。ヒドロキソコバラミンはジェネリック医薬品として販売されている。

医療用途

標準状態でのヒドロキソコバラミン は暗赤色の結晶からなる固体である。

ヒドロキソコバラミン注射液USP（1000μg/mL）は、赤色の澄明な液体である。写真は皮下注射用に調製された500μgのB-12である。

ビタミンB₁₂欠乏症

ビタミンB₁₂欠乏症の治療の標準治療は、ヒドロキソコバラミン（OHCbl）の筋肉内（IM）または静脈内（IV）注射である。というのも、大半の症例は経腸ルート（腸）での吸収不良によるものだからである。本態性コバラミン代謝性疾患の小児患者、青酸中毒によるタバコ弱視のビタミンB₁₂欠乏患者、視神経障害のある悪性貧血患者などに用いられる。

新たにビタミンB₁₂欠乏症と診断された患者（通常、血清中濃度が200 pg/ml未満と定義される）では、消耗したコバラミン貯蔵量を補充するために、1日1,000 μg（1 mg）までのヒドロキソコバラミン注射を毎日IM注射する。神経症状がある場合は、毎日の治療後、6ヵ月間は週1回または隔週1回の注射を行い、その後月1回のIM注射を開始する。臨床的な改善が確認されれば、B₁₂の維持補充が一般的に生涯必要となる。

シアン中毒

ヒドロキソコバラミン（Hydroxocobalamin）は、シアン中毒の患者に対する第一選択薬である。ヒドロキソコバラ ミンはシアンをはるかに毒性の低いシアノコバラミンに変換する。シアノコバラミンは腎で排出される。ヒドロキソコバラミンが第一選択薬となったのは、その有害リスクプロファイルの低さ、作用発現の速さ、病院前での使いやすさによるものである。

ヒドロキソコバラミン注射剤

ヒドロキソコバラミン注射剤は、ビタミンB₁₂欠乏の以下の原因を改善するために使用される（リストはU.S.Food and Drug Administration発行の薬物処方ラベルから引用）。

• 厳格な菜食主義者やその母乳で育てられた乳児に起こるビタミンB₁₂の食事性欠乏（単独のビタミンB₁₂欠乏は非常にまれである）
• 内在性因子が分泌される胃の損傷、または内在性因子がビタミンB₁₂の吸収を促進する回腸の損傷に起因するビタミンB₁₂の吸収不良。これらの病態には熱帯性スプルーや非熱帯性スプルー（セリアック病）が含まれる。
• 胃粘膜を破壊する病変（腐食性物質の摂取、広範な腫瘍、胃萎縮に関連する病態、例えば多発性硬化症、ある種の内分泌疾患、鉄欠乏症、胃亜全摘術など）に起因する内因性因子の分泌不全。
• 局所回腸炎、回腸反応、悪性腫瘍など、ビタミンB₁₂欠乏につながる構造的病変がある。
• 腸内寄生虫や細菌によるビタミンB₁₂の競合。加熱不十分な魚に寄生するサナダ虫（Diphyllobothrium latum）は大量のビタミンB₁₂を吸収し、寄生された患者はしばしば関連した胃萎縮を起こす。ブラインドループ症候群はビタミンB₁₂または葉酸の欠乏を引き起こすことがある。
• ビタミンB₁₂の不十分な使用は、新生物の治療にビタミンB₁₂の代謝拮抗薬が使用されている場合に起こりうる。

悪性貧血はビタミンB₁₂欠乏の最も一般的な原因である。厳密には内因性因子の自己免疫性欠乏によって特異的に起こる貧血を指すが、一般的には原因に関係なくB₁₂欠乏性貧血全体を指す。

副作用

ヒドロキソコバラミンの急性毒性プロファイルに関する文献データによると、局所的・全身的な曝露では一般に安全とみなされている。ヒドロキソコバラミンがキレート化によってシアン化合物を迅速に捕捉し、解毒する能力は、シアン化合物曝露に対する静脈内（IV）治療薬としての使用を支持するために、140 mg/kgの超薬理学的用量の全身ヒドロキソコバラミン用量を用いたいくつかの急性動物およびヒトの研究をもたらした。米国FDAは2006年末に、シアン中毒の治療にヒドロキソコバラミンを注射剤として使用することを承認した。

薬物は尿を赤く変色させ（色尿）、それが血尿のように見えることがある。

特性

ヒドロキソコバラミン酢酸塩は、無臭で暗赤色の斜方晶結晶である。注射製剤は暗赤色の透明な溶液として現れる。分配係数は1.133×10^⁻⁵、pKaは7.65である。

作用機序

ビタミンB₁₂はコバラミンと呼ばれる化合物群を指し、人体内では様々な相互変換可能な形で存在する。コバラミンは葉酸とともに、染色体の複製と分裂が起こる細胞、特に骨髄と骨髄系細胞において、DNAの合成に必要な必須補因子である。補因子として、コバラミンは2つの細胞反応に必須である：

• ミトコンドリアのメチルマロニル-CoAミューターゼによるメチルマロン酸（MMA）のコハク酸への変換である。
• ホモシステインと5-メチルテトラヒドロ葉酸からメチオニンを合成する際の律速段階であるメチオニン合成酵素の活性化である。

Cobalamins are characterized by a porphyrin-like corrin nucleus that contains a single cobalt atom bound to a benzimidazolyl nucleotide and a variable residue (R) group. The variable R group gives rise to the four most commonly known cobalamins: CNCbl, methylcobalamin, 5-deoxyadenosylcobalamin, and OHCbl. In the serum, hydroxocobalamin and cyanocobalamin are believed to function as storage or transport forms of the molecule, whereas methylcobalamin and 5-deoxyadenosylcobalamin are the active forms of the coenzyme required for cell growth and replication. Cyanocobalamin is usually converted to hydroxocobalamin in the serum, whereas hydroxocobalamin is converted to either methylcobalamin or 5-deoxyadenosyl cobalamin. Cobalamins circulate bound to serum proteins called transcobalamins (TC) and haptocorrins. Hydroxocobalamin has a higher affinity to the TC II transport protein than cyanocobalamin, or 5-deoxyadenosylcobalamin. From a biochemical point of view, two essential enzymatic reactions require vitamin B₁₂ (cobalamin).

Intracellular vitamin B₁₂ is maintained in two active coenzymes, methylcobalamin and 5-deoxyadenosylcobalamin. In the face of vitamin B₁₂ deficiency, conversion of methylmalonyl-CoA to succinyl-CoA cannot take place, which results in accumulation of methylmalonyl-CoA and aberrant fatty acid synthesis. In the other enzymatic reaction, methylcobalamin supports the methionine synthase reaction, which is essential for normal metabolism of folate. The folate-cobalamin interaction is pivotal for normal synthesis of purines and pyrimidines and the transfer of the methyl group to cobalamin is essential for the adequate supply of tetrahydrofolate, the substrate for metabolic steps that require folate. In a state of vitamin B₁₂ deficiency, the cell responds by redirecting folate metabolic pathways to supply increasing amounts of methyltetrahydrofolate. The resulting elevated concentrations of homocysteine and MMA are often found in patients with low serum vitamin B₁₂ and can usually be lowered with successful vitamin B₁₂ replacement therapy. However, elevated MMA and homocysteine concentrations may persist in patients with cobalamin concentrations between 200 and 350 pg/mL. Supplementation with vitamin B₁₂ during conditions of deficiency restores the intracellular level of cobalamin and maintains a sufficient level of the two active coenzymes: methylcobalamin and deoxyadenosylcobalamin.