Folinic acid/ja

Folinic acid/ja

Clinical data
Pronunciation	Leucovorin /ˌljuːkoʊˈvɔːrɪn/
Trade names	Many
Other names	citrovorum factor, 5-formyltetrahydrofolate
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a608038
License data	US DailyMed: Leucovorin calcium
Pregnancy category	AU: A
Routes of administration	静脈内注射, 筋肉内, 口から
ATC code	V03AF03 (WHO)
Legal status
Legal status	US: ℞-only
Pharmacokinetic data
Bioavailability	Dose dependent
Protein binding	~15%
Elimination half-life	6.2 hours
Excretion	Kidney/ja
Identifiers
IUPAC name (2S)-2-{[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-1H-pteridin-6-yl)methylamino] benzoyl]amino}pentanedioic acid
CAS Number	1492-18-8 Y
PubChem CID	6006
IUPHAR/BPS	4816
DrugBank	DB00650 N
ChemSpider	5784 Y
UNII	RPR1R4C0P4
ChEMBL	ChEMBL1679 Y
Chemical and physical data
Formula	C20H23N7O7
Molar mass	473.446 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
Melting point	245 °C (473 °F) decomp
Solubility in water	~0.3 mg/mL (20 °C)
SMILES O=C(O)[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1)NCC3N(/C2=C(/N/C(=N\C2=O)N)NC3)C=O)CCC(=O)O
InChI InChI=1S/C20H23N7O7/c21-20-25-16-15(18(32)26-20)27(9-28)12(8-23-16)7-22-11-3-1-10(2-4-11)17(31)24-13(19(33)34)5-6-14(29)30/h1-4,9,12-13,22H,5-8H2,(H,24,31)(H,29,30)(H,33,34)(H4,21,23,25,26,32)/t12?,13-/m0/s1 Y Key:VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

ロイコボリンとしても知られるフォリン酸は、メトトレキサートとピリメタミンの毒性作用を低下させるために用いられる医薬品である。また、大腸がんや膵臓がんの治療に5-フルオロウラシルと併用されたり、貧血を引き起こす葉酸欠乏症やメタノール中毒の治療に使用されることもある。経口、筋肉への注射、または静脈への注射で服用される。

副作用には、睡眠障害、アレルギー反応、または発熱が含まれることがある。妊娠中または授乳中の使用は一般的に安全とみなされている。貧血に使用する場合は、まず原因として悪性貧血を除外することが推奨される。コリン酸はジヒドロ葉酸還元酵素による活性化を必要としない葉酸の一形態であり、体にとって有用である。

フォリニック酸は1945年に初めて製造された。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。

医療用途

レボフォリン酸

フォリン酸は、骨髄抑制または消化管粘膜の炎症から保護する可能性があり、総化学療法計画の一部としてメトトレキサートに続いて投与される。既存のメトトレキサート誘発性の腎毒性に対する明らかな効果はみられない。フォリン酸は錠剤（経口）として服用するか、静脈（静脈内）または筋肉（筋肉内）に注射することができる。

特にメトトレキサートの解毒剤ではないが、フォリン酸は急性メトトレキサート過量投与の治療にも有用である。さまざまな投与プロトコールが用いられるが、メトトレキサート濃度が5×10^-8 M未満になるまで、フォリン酸を再投与すべきである。

さらに、フォリン酸は関節リウマチ患者におけるメトトレキサートの副作用を軽減するために用いられることもある。これには、吐き気、腹痛、肝血液検査異常、口内炎の軽減が含まれる。

フォリン酸はまた、結腸がんの治療において化学療法剤5-フルオロウラシルと併用される。この場合、フォリン酸は「救済」目的で使用されるのではなく、むしろチミジル酸合成酵素を阻害することによって5-フルオロウラシルの効果を増強する。

また、トリメトプリムやピリメタミンなどの抗菌薬ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬の高用量投与による毒性作用を防ぐために、コリン酸が使用されることもあるが、この適応に対する価値は明確に確立されていない。 葉酸拮抗薬であるピリメタミンやスルファジアジンとの併用で、トキソプラズマ網膜炎の治療にも処方されることがある。

また、葉酸を使用しても5-MTHFの脳脊髄液レベルを正常化できない症候群である脳性葉酸欠乏症の治療にも用いられる。

ピリドキシン依存性てんかんでは、ピリドキシンまたはピリドキサールリン酸が発作を完全に制御できない場合、追加療法としてフォリン酸が使用されることがある。

Side effects

Folinic acid should not be administered intrathecally. This may produce severe adverse effects or even death.

In cancer patients, rare hypersensitivity reactions to folinic acid have been described.

Drug interactions

Fluorouracil: Folinic acid may increase the toxicity associated with fluorouracil if the two are administered together. Some adverse effects that have occurred, particularly in elderly patients, include severe enterocolitis, diarrhea, and dehydration.

Sulfamethoxazole-trimethoprim: A potential drug interaction exists with concomitant use of sulfamethoxazole-trimethoprim and folinic acid. Folinic acid has been shown to decrease the efficacy of sulfamethoxazole-trimethoprim in the treatment of Pneumocystis jirovecii (formerly known as Pneumocystis carinii), a common cause of pneumonia in AIDS patients.

Mechanism of action

Folinic acid is a 5-formyl derivative of tetrahydrofolic acid. It is readily converted to other reduced folic acid derivatives (e.g., 5,10-methylenetetrahydrofolate, 5-methyltetrahydrofolate), thus has vitamin activity equivalent to that of folic acid. Since it does not require the action of dihydrofolate reductase for its conversion, its function as a vitamin is unaffected by inhibition of this enzyme by drugs such as methotrexate. This is the classical view of folinic acid rescue therapy. In 1980s, however, folinic acid was found to reactivate the dihydrofolate reductase itself even when methotrexate exists.

Although the mechanism is not very clear, the polyglutamylation of methotrexate and dihydrofolate in malignant cells is considered to play an important role in the selective reactivation of dihydrofolate reductase by folinic acid in normal cells.

Folinic acid, therefore, allows for some purine/pyrimidine synthesis to occur in the presence of dihydrofolate reductase inhibition, so some normal DNA replication processes can proceed.

Folinic acid has dextro- and levorotary isomers. Both levoleucovorin (the levorotary isomer) and racemic folinic acid (a mixture of both isomers) have similar efficacy and tolerability. Levoleucovorin was approved by the FDA in 2008.

History

Folinic acid was discovered as a needed growth factor for the bacterium Leuconostoc citrovorum in 1948, by Sauberlich and Baumann. This resulted in it being called "citrovorum factor," meaning citrovorum growth factor. It had an unknown structure, but was found to be a derivative of folate that had to be metabolized in the liver before it could support growth of L. citrovorum. The synthesis of citrovorum factor by liver cells in culture was eventually accomplished from pteroylglutamic acid in the presence of suitable concentrations of ascorbic acid. The simultaneous addition of sodium formate to such systems resulted in increased citrovorum factor activity in the cell-free supernatants (producing, as now known, the 5-formyl derivative), and from this method of preparation of large amounts of the factor, its structure as levo-folinic acid (5-formyl tetrahydrofolic acid) was eventually deduced.

名称

フォリン酸は葉酸（ビタミンB₉）と区別されるべきである。しかし、フォリン酸は葉酸のビタマーであり、このビタミンの完全なビタミン活性を持つ。レボホリニック酸とその塩は分子の2S形である。これらは、生物学的に活性であることが知られている分子の唯一の形態である。

一般に、カルシウム塩またはナトリウム塩として投与される（フォリナートカルシウム（INN）、フォリナートナトリウム、ロイコボリンカルシウム、ロイコボリンナトリウム）。

外部リンク

• "Leucovorin". MedlinePlus.