Diabetes medication/ja: Difference between revisions
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Revision as of 18:15, 4 February 2024
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糖尿病に用いられる薬剤は、血中グルコース濃度を低下させることによって糖尿病を治療する。インスリン、ほとんどのGLP受容体作動薬（リラグルチド、エキセナチドなど）、およびプラムリンチドを除き、すべて経口投与されるため、経口血糖降下薬または経口血糖降下薬とも呼ばれる。血糖降下薬にはさまざまなクラスがあり、糖尿病の性質、年齢、患者の状況などによって選択される。
[[[Diabetes mellitus type 1/ja|1型糖尿病]]は、インスリンの不足によって引き起こされる病気である。1型ではインスリンを注射しなければならない。
2型糖尿病は、細胞によるインスリン抵抗性の病気である。2型糖尿病は糖尿病の中で最も一般的なタイプである。治療には、(1)膵臓から分泌されるインスリンの量を増加させる薬剤、(2)標的臓器のインスリンに対する感受性を増加させる薬剤、(3)グルコースが消化管から吸収される速度を減少させる薬剤、(4)排尿によるグルコースの損失を増加させる薬剤が含まれる。
2型糖尿病には、主に経口投与されるいくつかの薬剤群が有効であり、しばしば併用される。2型糖尿病における治療薬の組み合わせには、複数のインスリンアイソフォームや経口抗高血糖薬が含まれることがある。2020年現在、23のユニークな抗高血糖薬の組み合わせがFDAによって承認されている。経口抗糖尿病薬の最初のトリプルコンビネーションが2019年に承認され、メトホルミン、サキサグリプチン、ダパグリフロジンからなる。2020年には、メトホルミン、リナグリプチン、エンパグリフロジンの別の3剤併用の承認が続いた。
作用機序=
糖尿病治療薬には主に4つの作用機序がある：
- インスリン感作作用： 細胞上のインスリン受容体の感受性を高めることにより、インスリン抵抗性を低下させ、血糖値に対するインスリンの効果を高める。
- β細胞の刺激： この刺激により、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌が増加する。
- α-グルコシダーゼ阻害： α-グルコシダーゼ酵素を阻害すると、グルコースが消化管から吸収される速度が低下する。
- SGLT2阻害： ナトリウム-グルコース連結輸送体2（SGLT2）タンパク質の阻害は、ネフロンの腎尿細管へのグルコース再吸収を減少させ、尿中に排泄されるグルコース量を増加させる。
インスリン
インスリンは通常、注射またはインスリンポンプによって皮下投与される。急性期医療では、インスリンは静脈内投与されることもある。インスリン製剤は通常、体内で代謝される速度によって特徴付けられ、作用のピーク時間と持続時間が異なる。速効性インスリン製剤はすぐにピークに達し、その後代謝されるが、長時間作用型インスリン製剤はピーク時間が長く、体内でより長い期間活性を維持する傾向がある。
速効性インスリン（～1時間でピーク）の例としては、以下のものがある：
- インスリンリスプロ（ヒューマログ
- インスリンアスパルト（ノボログ）
- インスリングルリシン（アピドラ）
短時間作用型インスリン（ピーク2～4時間）の例としては、以下のようなものがある：
- 通常のインスリン（ヒューマリンR、ノボリンR）
- 即効性インスリン亜鉛（セミレンテ）
中間作用型インスリン（ピーク4～10時間）の例としては、以下のようなものがある：
- イソフェンインスリン、中性プロタミンヘゲドホルン（NPH）（ヒューマリンN、ノボリンN）
- インスリン亜鉛（レンテ）
長時間作用型インスリン（持続時間24時間、多くの場合ピークなし）の例としては、以下のようなものがある：
- 延長インスリン亜鉛インスリン（ウルトラメンテ）
- インスリングラルギン（ランタス）
- インスリンデテミル（レベミル）
- インスリンデグルデック（トレシーバ）
インスリンデグルデクは、他の長時間作用型インスリン製剤の多くが24時間であるのに対し、作用時間が約42時間であることから、「超長時間」作用型インスリンとして別分類されることもある。
インスリンデテミル、インスリン グラルギン、インスリン デグルデク、NPHインスリンを比較した研究のシステマティックレビューでは、夜間低血糖、重症低血糖、糖化ヘモグロビン、A1c、非致死的心筋梗塞/脳卒中、健康関連QOL、全死亡について、特定のインスリン製剤の明確な有益性や重篤な有害事象は示されなかった。A1c、非致死的心筋梗塞/脳卒中、QOL（Quality of Life：医療）｜健康関連QOL、または全死亡であった。同じレビューでは、これらのインスリンアナログを使用することによる効果について、成人と小児の間に差は認められなかった。
ほとんどの経口糖尿病治療薬は妊娠禁忌であり、インスリンが望ましい。
インスリンは他の経路では投与されていないが、研究はされている。吸入製剤が一時認可されたが、その後撤回された。
増感剤=
インスリン感作薬は、2型糖尿病の中心的な問題であるインスリン抵抗性に対処する。
ビグアナイド
ビグアナイド系薬剤は、肝のグルコース産生を減少させ、骨格筋を含む末梢でのグルコースの取り込みを増加させる。肝臓や腎臓の機能が低下している患者には慎重に使用しなければならないが、ビグアナイド系薬剤であるメトホルミンは、小児や10代の2型糖尿病に最もよく使用される薬剤となっている。一般的な糖尿病治療薬の中で、メトホルミンは体重増加を引き起こさない唯一の広く使われている経口薬である。
メトホルミンによる糖化ヘモグロビン (A1C)値の典型的な減少は1.5～2.0％である。
- メトホルミン（グルコファージ）は、心不全のある患者には最良の選択かもしれないが、ヨード化静脈内注射を伴うX線撮影手技の前には一時中止すべきである。乳酸アシドーシスのリスクが高まるためである。
- フェンフォルミン（DBI）は、1960年代から1980年代までが使用されていたが、乳酸アシドーシスのリスクがあるため中止された。
- ブホルミンも乳酸アシドーシスのリスクにより中止された。
メトホルミンは通常、2型糖尿病治療の第一選択薬である。以前は食事療法や運動療法がうまくいかなかった後に処方されていたのとは対照的に、一般的には初診時に運動療法や減量療法と併用して処方される。即放性製剤と徐放性製剤があり、通常、胃腸副作用を経験している患者にのみ使用される。また、他の経口糖尿病薬との併用も可能である。
チアゾリジン系化合物
[Thiazolidinedione/ja|チアゾリジンジオン]]類（TZD類）は、「グリタゾン」としても知られ、グルコースおよび脂肪代謝を調節する遺伝子の転写に関与する核内制御タンパク質の一種であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、PPARγに結合する。これらのPPARはペルオキシソーム増殖因子応答性エレメント（PPRE）に作用する。PPREはインスリン感受性遺伝子に影響を与え、インスリン依存性酵素のmRNAの産生を促進する。その結果、細胞によるグルコースの利用が促進される。これらの薬剤はまた、PPAR-α活性を増強し、HDLとLDLのいくつかの大きな成分の上昇をもたらす。
典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は1.5-2.0%である。いくつかの例がある：
- ロシグリタゾン（アバンディア）：2010年9月、欧州医薬品庁は心血管系リスクの上昇を理由にEUでの販売停止を勧告した。
- ピオグリタゾン（アクトス）：現在も販売されているが、心血管系リスクの上昇と関連している。
- トログリタゾン（レズリン）：1990年代に使用されたが、肝炎と肝障害のリスクがあるため中止された。
Multiple retrospective studies have resulted in a concern about rosiglitazone's safety, although it is established that the group, as a whole, has beneficial effects on diabetes. The greatest concern is an increase in the number of severe cardiac events in patients taking it. The ADOPT study showed that initial therapy with drugs of this type may prevent the progression of disease, The American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), which provides clinical practice guidelines for management of diabetes, retains thiazolidinediones as recommended first, second, or third line agents for type 2 diabetes mellitus, as of their 2019 executive summary, over sulfonylureas and α-glucosidase inhibitors. However, they are less preferred than GLP-1 agonists or SGLT2 inhibitors, especially in patients with cardiovascular disease (which liraglutide, empagliflozin, and canagliflozin are all FDA approved to treat).
ロシグリタゾンの安全性に関する懸念は、レトロスペクティブなメタアナリシスがNew England Journal of Medicineに発表されたときに生じた。それ以来、かなりの数の論文が発表され、食品医薬品局の委員会は、賛否両論あったが、利用可能な研究が「有害性のシグナルを支持する」と20：3で投票したが、22：1で薬剤の上市を維持することに投票した。このメタアナリシスは、この問題を評価するために計画された試験の中間解析では支持されなかった。血糖コントロールに対するロシグリタゾンの重要かつ持続的な効果にもかかわらず、この副作用に関する弱いエビデンスは、ロシグリタゾンの使用を減少させた。安全性の研究は継続されている。
対照的に、少なくとも1つの大規模前向き研究PROactive 05では、ピオグリタゾンが、すでに心臓発作を起こした2型糖尿病患者における心臓イベントの全発生率を低下させる可能性が示されている。
リンキナーゼ活性化薬=
LYNキナーゼ活性化物質トリミドンは、グリタゾンとは異なる方法でインスリンシグナル伝達を増強することが報告されている。この化合物は、130人の糖尿病患者を対象とした第2a相臨床試験で良好な結果を示した。
分泌促進薬=
分泌促進薬は、膵臓からのインスリンの場合、分泌腺からの出力を増加させる薬物である。
スルホニル尿素
スルホニル尿素は、最初に広く使用された経口抗血糖薬である。これらはインスリン分泌促進薬であり、膵臓のβ細胞のKATPチャネルを阻害することによってインスリン分泌を誘発する。北米では8種類のこれらの錠剤が販売されているが、すべてが残っているわけではない。現在では「第二世代」の薬剤がより一般的に使用されている。これらは第一世代の薬剤よりも効果が高く、副作用も少ない。いずれも体重増加を引き起こす可能性がある。
現在のAACEの臨床診療ガイドラインでは、スルホニル尿素（およびグリニド）は、ファーストライン、セカンドライン、またはサードライン薬として使用することが推奨されているという点で、他のすべてのクラスの抗糖尿病薬よりも低く評価されている、 これには、ブロモクリプチン、胆汁酸分泌抑制薬コレセベラム、α-グルコシダーゼ阻害薬、TZDs（グリタゾン）、DPP-4阻害薬（グリプチン）が含まれる。しかし、ほとんどのスルホニル尿素薬は安価であるため、特に血糖降下におけるその顕著な有効性を考慮すると、多くの患者においてより実行可能な選択肢として維持される傾向にある。AACEガイドラインでメトホルミンに次いで最も推奨されているSGLT2阻害薬もGLP-1作動薬も、現在のところジェネリック医薬品としては入手できない。
スルホニル尿素は血漿タンパク質に強く結合する。スルホニル尿素は、インスリンの内因性分泌を刺激することによって作用するため、2型糖尿病にのみ有用である。スルホニル尿素薬は、糖尿病を発症して10年未満の40歳以上の患者に最もよく効く。1型糖尿病や妊娠糖尿病には使用できない。メトホルミンまたはグリタゾンと安全に併用できる。主な副作用は低血糖症で、これは他の治療薬よりもスルホニル尿素薬の方がよく起こるようである。
2011年のコクランの2011年システマティックレビューでは、スルホニル尿素による治療は、治療開始3ヶ月でも12ヶ月でもインスリンよりもグルコース値のコントロールを改善しないことが示された。この同じレビューでは、実際にスルホニル尿素による治療が早期のインスリン依存につながる可能性があり、2年後にインスリンを必要とする症例が30％であったという証拠が見つかっている。空腹時のC-ペプチドを測定した研究では、介入はその濃度に影響を与えなかったが、インスリンはスルホニルウレアと比較して濃度を良好に維持した。それでも、このレビューに含めることができた研究は、質とデザインにかなりの欠陥があったことを強調することは重要である。
第二世代スルホニル尿素薬の典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は1.0-2.0％である。
- 第一世代の薬剤
- 第二世代の薬剤
メグリチニド
メグリチニドは膵臓のインスリン産生を助け、しばしば「短時間作用型分泌促進薬」と呼ばれる。メグリチニドはスルホニル尿素と同じカリウムチャネルに作用するが、結合部位が異なる。膵β細胞のカリウムチャネルを閉じることによって、カルシウムチャネルを開き、それによってインスリン分泌を促進する。
食事と一緒に、あるいは食事の少し前に服用し、各食事に対するインスリン反応を高める。食事を抜くと薬も抜くことになる。
典型的な糖化ヘモグロビン (A1C)値の減少は0.5-1.0％である。
副反応には体重増加や低血糖がある。
α-グルコシダーゼ阻害剤
α-グルコシダーゼ阻害薬は「糖尿病薬」であるが、インスリン分泌や感受性に直接作用しないため、厳密には血糖降下薬ではない。これらの薬剤は、小腸でのデンプンの消化を遅らせるため、食事のデンプンからグルコースが血流に入るのが遅くなり、インスリン反応や感受性の低下により効果的に対応できるようになる。これらの薬剤は、単独では耐糖能異常の初期段階でのみ有効であるが、2型糖尿病では他の薬剤との併用で有用である。
Typical reductions in glycated hemoglobin (A1C) values are 0.5–1.0%.
These medications are rarely used in the United States because of the severity of their side-effects (flatulence and bloating). They are more commonly prescribed in Europe. They do have the potential to cause weight loss by lowering the amount of sugar metabolized.
Peptide analogs
Injectable incretin mimetics
Incretins are also insulin secretagogues. The two main candidate molecules that fulfill criteria for being an incretin are glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and gastric inhibitory peptide (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP). Both GLP-1 and GIP are rapidly inactivated by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
Injectable glucagon-like peptide analogs and agonists
Glucagon-like peptide (GLP) agonists bind to a membrane GLP receptor. As a consequence, insulin release from the pancreatic beta cells is increased. Endogenous GLP has a half-life of only a few minutes, thus an analogue of GLP would not be practical. As of 2019, the AACE lists GLP-1 agonists, along with SGLT2 inhibitors, as the most preferred anti-diabetic agents after metformin. Liraglutide in particular may be considered first-line in diabetic patients with cardiovascular disease, as it has received FDA approval for reduction of risk of major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. In a 2011 Cochrane review, GLP-1 agonists showed approximately a 1% reduction in HbA1c when compared to placebo. GLP-1 agonists also show improvement of beta-cell function, but this effect does not last after treatment is stopped. Due to shorter duration of studies, this review did not allow for long-term positiver or negative effects to be assessed.
- Exenatide (also Exendin-4, marketed as Byetta) is the first GLP-1 agonist approved for the treatment of type 2 diabetes. Exenatide is not an analogue of GLP but rather a GLP agonist. Exenatide has only 53% homology with GLP, which increases its resistance to degradation by DPP-4 and extends its half-life. A 2011 Cochrane review showed a HbA1c reduction of 0.20% more with Exenatide 2 mg compared to insulin glargine, exenatide 10 µg twice daily, sitagliptin and pioglitazone. Exenatide, together with liraglutide, led to greater weight loss than glucagon-like peptide analogues.
- Liraglutide, a once-daily human analogue (97% homology), has been developed by Novo Nordisk under the brand name Victoza. The product was approved by the European Medicines Agency (EMEA) on July 3, 2009, and by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) on January 25, 2010. A 2011 Cochrane review showed a HbA1c reduction of 0.24% more with liraglutide 1.8 mg compared to insulin glargine, 0.33% more than exenatide 10 µg twice daily, sitagliptin and rosiglitazone. Liraglutide, together with exenatide, led to greater weight loss than glucagon-like peptide analogues.
- Taspoglutide is presently in Phase III clinical trials with Hoffman-La Roche.
- Lixisenatide (Lyxumia) Sanofi Aventis
- Semaglutide (Ozempic) (oral version is Rybelsus)
- Dulaglutide (Trulicity) - once weekly
- Albiglutide (Tanzeum) - once weekly
These agents may also cause a decrease in gastric motility, responsible for the common side-effect of nausea, which tends to subside with time.
Gastric inhibitory peptide analogs
Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
GLP-1 analogs resulted in weight loss and had more gastrointestinal side-effects, while in general dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors were weight-neutral and increased risk for infection and headache, but both classes appear to present an alternative to other antidiabetic drugs. However, weight gain and/or hypoglycemia have been observed when dipeptidyl peptidase-4 inhibitors were used with sulfonylureas; effects on long-term health and morbidity rates are still unknown.
DPP-4 inhibitors increase blood concentration of the incretin GLP-1 by inhibiting its degradation by DPP-4.
Examples are:
- vildagliptin (Galvus) EU Approved 2008
- sitagliptin (Januvia) FDA approved Oct 2006
- saxagliptin (Onglyza) FDA Approved July 2009
- linagliptin (Tradjenta) FDA Approved May 2, 2011
- alogliptin
- septagliptin
- teneligliptin
- gemigliptin (Zemiglo)
DPP-4 inhibitors lowered hemoglobin A1C values by 0.74%, comparable to other antidiabetic drugs.
A result in one RCT comprising 206 patients aged 65 or older (mean baseline HgbA1c of 7.8%) receiving either 50 or 100 mg/d of sitagliptin was shown to reduce HbA1c by 0.7% (combined result of both doses). A combined result of 5 RCTs enlisting a total of 279 patients aged 65 or older (mean baseline HbA1c of 8%) receiving 5 mg/d of saxagliptin was shown to reduce HbA1c by 0.73%. A combined result of 5 RCTs enlisting a total of 238 patients aged 65 or older (mean baseline HbA1c of 8.6%) receiving 100 mg/d of vildagliptin was shown to reduce HbA1c by 1.2%. Another set of 6 combined RCTs involving alogliptin (approved by FDA in 2013) was shown to reduce HbA1c by 0.73% in 455 patients aged 65 or older who received 12.5 or 25 mg/d of the medication.
Injectable amylin analogues
Amylin agonist analogues slow gastric emptying and suppress glucagon. They have all the incretins actions except stimulation of insulin secretion. 2007年現在[update], pramlintide is the only clinically available amylin analogue. Like insulin, it is administered by subcutaneous injection. The most frequent and severe adverse effect of pramlintide is nausea, which occurs mostly at the beginning of treatment and gradually reduces. Typical reductions in A1C values are 0.5–1.0%.
SGLT2 inhibitors
SGLT2 inhibitors block the sodium-glucose linked transporter 2 proteins in renal tubules of nephrons in kidneys, reabsorption of glucose in into the renal tubules, promoting excretion of glucose in the urine. This causes both mild weight loss, and a mild reduction in blood sugar levels with little risk of hypoglycemia. Oral preparations may be available alone or in combination with other agents. Along with GLP-1 agonists, they are considered preferred second or third agents for type 2 diabetics sub-optimally controlled with metformin alone, according to most recent clinical practice guidelines. Because they are taken by mouth, rather than injected (like GLP-1 agonists), patients who are injection-averse may prefer these agents over the former. They may be considered first line in diabetic patients with cardiovascular disease, especially heart failure, as these medications have been shown to reduce the risk of hospitalization in patients with such comorbidities. Because they are not available as generic medications, however, cost may limit their feasibility for many patients. Furthermore, there has been growing evidence that the effectiveness and safety of this drug class could depend on genetic variability of the patients.
Examples include:
The side effects of SGLT2 inhibitors are derived directly from their mechanism of action; these include an increased risk of: ketoacidosis, urinary tract infections, candidal vulvovaginitis, and hypoglycemia.
Comparison
The following table compares some common anti-diabetic agents, generalizing classes, although there may be substantial variation in individual drugs of each class. When the table makes a comparison such as "lower risk" or "more convenient" the comparison is with the other drugs on the table.
| Comparison of anti-diabetic medication | ||||
|---|---|---|---|---|
| Drug class | Mechanism of action | Advantages | Disadvantages | |
| Sulfonylureas (glyburide, glimepiride, glipizide) | Stimulating insulin release by pancreatic beta cells by inhibiting the KATP channel |
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| Metformin | Acts on the liver to reduce gluconeogenesis and causes a decrease in insulin resistance via increasing AMPK signalling. |
|
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| Alpha-glucosidase inhibitors (acarbose, miglitol, voglibose) | Inhibit carbohydrate digestion in the small intestine by inhibiting enzymes that break down polysaccharides |
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| Thiazolidinediones (Pioglitazone, Rosiglitazone) | Reduce insulin resistance by activating PPAR-γ in fat and muscle |
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| SGLT2 inhibitors | ||||
Generic
Many anti-diabetes drugs are available as generics. These include:
- Sulfonylureas – glimepiride, glipizide, glyburide
- Biguanides – metformin
- Thiazolidinediones (Tzd) – pioglitazone, Actos generic
- Alpha-glucosidase inhibitors – Acarbose
- Meglitinides – nateglinide
- Combination of sulfonylureas plus metformin – known by generic names of the two drugs
No generics are available for dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (Onglyza), the glifozins, the incretins and various combinations. Sitagliptin patent expired in July 2022, leading to launch of generic sitagliptin brands . This lowered the cost of therapy for type 2 diabetes using sitagliptin .
Alternative Medicine
The effect of Ayurvedic treatments has been researched, however due to methodological flaws of relevant studies and research, it has not been possible to draw conclusions regarding efficacy of these treatments and there is insufficient evidence to recommend them.
Further reading
- Lebovitz, Harold E. (2004). Therapy For Diabetes Mellitus and Related Disorders (4th ed.). Alexandria, VA: American Diabetes Association. ISBN 978-1-58040-187-6.
- Adams, Michael Ian; Holland, Norman Norwood (2003). Core Concepts in Pharmacology. Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall. ISBN 978-0-13-089329-1.
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