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| [[Methylmalonyl-CoA mutase/ja|メチルマロニル補酵素Aムターゼ]]（MUT）は、AdoB<sub>12</sub>型と反応タイプ1を用いて[[L-methylmalonyl-CoA/ja|L-メチルマロニル-CoA]]を[[succinyl-CoA/ja|スクシニル-CoA]]に変換する異性化酵素であり、いくつかの[[amino acid/ja|アミノ酸]]のスクシニル-CoAへの異化分解における[[citric acid cycle/ja|クエン酸サイクル]]を介してエネルギー生産に入る。重要なステップである。この機能は[[vitamin B12 deficiency/ja|ビタミンB<sub>12</sub>欠乏症]]で失われ、臨床的には血清[[methylmalonic acid/ja|メチルマロン酸]]（MMA）濃度の上昇として測定できる。MUTの機能は適切な[[myelin/ja|ミエリン]]合成に必要である。動物実験に基づくと、増加したメチルマロニル-CoAが加水分解して神経毒性のあるジカルボン酸であるメチルマロン酸（メチルマロン酸）を形成し、神経学的悪化を引き起こすと考えられている。 | | [[Methylmalonyl-CoA mutase/ja|メチルマロニル補酵素Aムターゼ]]（MUT）は、AdoB<sub>12</sub>型と反応タイプ1を用いて[[L-methylmalonyl-CoA/ja|L-メチルマロニル-CoA]]を[[succinyl-CoA/ja|スクシニル-CoA]]に変換する異性化酵素であり、いくつかの[[amino acid/ja|アミノ酸]]のスクシニル-CoAへの異化分解における[[citric acid cycle/ja|クエン酸サイクル]]を介してエネルギー生産に入る。重要なステップである。この機能は[[vitamin B12 deficiency/ja|ビタミンB<sub>12</sub>欠乏症]]で失われ、臨床的には血清[[methylmalonic acid/ja|メチルマロン酸]]（MMA）濃度の上昇として測定できる。MUTの機能は適切な[[myelin/ja|ミエリン]]合成に必要である。動物実験に基づくと、増加したメチルマロニル-CoAが加水分解して神経毒性のあるジカルボン酸であるメチルマロン酸（メチルマロン酸）を形成し、神経学的悪化を引き起こすと考えられている。 |
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| | ''MTR''遺伝子によってコードされる[[Methionine synthase/ja|メチオニン合成酵素]]は、MeB<sub>12</sub>と反応型2を用いて[[5-methyltetrahydrofolate/ja|5-メチルテトラヒドロ葉酸]]から[[homocysteine/ja|ホモシステイン]]にメチル基を転移し、それによって[[tetrahydrofolate/ja|テトラヒドロ葉酸]]（THF）と[[methionine/ja|メチオニン]]を生成するメチル基転移酵素である。この機能は[[vitamin B12 deficiency/ja|ビタミンB<sub>12</sub>欠乏症]]では失われ、その結果[[homocysteine/ja|ホモシステイン]]濃度が上昇し、[[folate/ja|葉酸]]が5-メチル-テトラヒドロ葉酸として捕捉され、そこからTHF（葉酸の活性型）を回収することができなくなる。THFはDNA合成において重要な役割を果たすため、THFの利用可能性が低下すると、ターンオーバーの速い細胞、特に赤血球や、吸収を担う腸管壁細胞の生産がうまくいかなくなる。THFは、MTRによって再生されることもあれば、食事中の新鮮な葉酸から得られることもある。したがって、[[pernicious anemia/ja|悪性貧血]]の[[megaloblastic anemia/ja|巨赤芽球性貧血]]を含む、B<sub>12</sub>欠乏によるDNA合成作用のすべては、十分な食事性葉酸が存在すれば解決する。したがって、B<sub>12</sub>の最もよく知られた「機能」（DNA合成、細胞分裂、貧血に関与する機能）は、実際には、B<sub>12</sub>が仲介する[[:wikt:facultative|通性]]機能であり、効率的なDNA産生に必要な活性型葉酸の保存である。他のコバラミン要求性メチルトランスフェラーゼ酵素も細菌では知られており、Me-H<sub>4</sub>-MPT、補酵素Mメチルトランスフェラーゼなどがある。 |
| [[Methionine synthase]], coded by ''MTR'' gene, is a methyltransferase enzyme which uses the MeB<sub>12</sub> and reaction type 2 to transfer a methyl group from [[5-methyltetrahydrofolate]] to [[homocysteine]], thereby generating [[tetrahydrofolate]] (THF) and [[methionine]]. This functionality is lost in [[vitamin B12 deficiency|vitamin B<sub>12</sub> deficiency]], resulting in an increased [[homocysteine]] level and the trapping of [[folate]] as 5-methyl-tetrahydrofolate, from which THF (the active form of folate) cannot be recovered. THF plays an important role in DNA synthesis, so reduced availability of THF results in ineffective production of cells with rapid turnover, in particular red blood cells, and also intestinal wall cells which are responsible for absorption. THF may be regenerated via MTR or may be obtained from fresh folate in the diet. Thus all of the DNA synthetic effects of B<sub>12</sub> deficiency, including the [[megaloblastic anemia]] of [[pernicious anemia]], resolve if sufficient dietary folate is present. Thus the best-known "function" of B<sub>12</sub> (that which is involved with DNA synthesis, cell-division, and anemia) is actually a [[:wikt:facultative|facultative]] function which is mediated by B<sub>12</sub>-conservation of an active form of folate which is needed for efficient DNA production. Other cobalamin-requiring methyltransferase enzymes are also known in bacteria, such as Me-H<sub>4</sub>-MPT, coenzyme M methyltransferase. | |
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| | ==生理学== |
| ==Physiology==
| | {{Anchor|Physiology}} |
| ===Absorption=== | | ===吸収=== |
| Vitamin B<sub>12</sub> is absorbed by a B<sub>12</sub>-specific transport proteins or via passive diffusion. Transport-mediated absorption and tissue delivery is a complex process involving three transport proteins: [[haptocorrin]] (HC), [[intrinsic factor]] (IF) and [[transcobalamin II]] (TC2), and respective membrane receptor proteins. HC is present in saliva. As vitamin-containing food is digested by [[hydrochloric acid]] and [[pepsin]] secreted into the stomach, HC binds the vitamin and protected it from acidic degradation. Upon leaving the stomach the hydrochloric acid of the [[chyme]] is neutralized in the [[duodenum]] by [[sodium bicarbonate|bicarbonate]], and pancreatic proteases release the vitamin from HC, making it available to be bound by IF, which is a protein secreted by gastric [[parietal cell]]s in response to the presence of food in the stomach. IF delivers the vitamin to receptor proteins [[cubilin]] and [[amnionless]], which together form the [[cubam]] receptor in the distal [[ileum]]. The receptor is specific to the IF-B<sub>12</sub> complex, and so will not bind to any vitamin content that is not bound to IF.
| | ビタミンB<sub>12</sub>はB<sub>12</sub>特異的輸送タンパク質によって、または受動拡散を介して吸収される。輸送を介した吸収と組織への送達は、3つの輸送タンパク質：[[haptocorrin/ja|ハプトコリン]]（HC）、[[intrinsic factor/ja|内在性因子]]（IF）、[[transcobalamin II/ja|トランスコバラミンII]]（TC2）とそれぞれの膜受容体タンパク質が関与する複雑なプロセスである。HCは唾液中に存在する。ビタミンを含む食物が胃に分泌された[[hydrochloric acid/ja|塩酸]]と[[pepsin/ja|ペプシン]]によって消化される際、HCはビタミンと結合し、酸による分解からビタミンを保護する。胃を出ると[[chyme/ja|消化液]]の塩酸は[[duodenum/ja|十二指腸]]で[[sodium bicarbonate/ja|重炭酸塩]]によって中和され、膵プロテアーゼはHCからビタミンを放出し、胃内の食物の存在に反応して胃[[parietal cell/ja|壁側細胞]]から分泌されるタンパク質であるIFによって結合されるようにする。IFは[[cubilin/ja|キュビリン]]と[[amnionless/ja|アムニオンレス]]という受容体タンパク質にビタミンを供給し、これらは一緒になって遠位[[ileum/ja|回腸]]の[[cubam/ja|キュバム]]受容体を形成する。この受容体はIF-B<sub>12</sub>複合体に特異的であるため、IFに結合していないビタミンは結合しない。 |
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| | B<sub>12</sub>の腸管吸収に関する調査では、1回の経口投与あたりの吸収上限は約1.5{{nbsp}}μgで、効率は50％であることが確認されている。対照的に、B<sub>12</sub>吸収の受動拡散過程-通常、食物摂取によるビタミンの全吸収のごく一部-は、B<sub>12</sub>の経口投与量が非常に多い場合、ハプトコリンとIFを介した吸収を上回る可能性があり、その効率はおよそ1％である。したがって、1日あたり500～1000{{nbsp}}μgのサプリメントB<sub>12</sub>を摂取することで、[[pernicious anemia/ja|悪性貧血]]や他の特定のB<sub>12</sub>吸収障害を、根本的な吸収障害を修正することなく、B<sub>12</sub>を毎日大量に経口摂取して治療することができる。 |
| Investigations into the intestinal absorption of B<sub>12</sub> confirm that the upper limit of absorption per single oral dose is about 1.5{{nbsp}}µg, with 50% efficiency. In contrast, the passive diffusion process of B<sub>12</sub> absorption — normally a very small portion of total absorption of the vitamin from food consumption — may exceed the haptocorrin- and IF-mediated absorption when oral doses of B<sub>12</sub> are very large, with roughly 1% efficiency. Thus, dietary supplement B<sub>12</sub> supplementation at 500 to 1000{{nbsp}}µg per day allows [[pernicious anemia]] and certain other defects in B<sub>12</sub> absorption to be treated with daily oral megadoses of B<sub>12</sub> without any correction of the underlying absorption defects.
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| | IF/B<sub>12</sub>複合体がキュバムに結合した後、複合体は解離し、遊離ビタミンは[[portal circulation/ja|門脈循環]]に輸送される。TC2およびそのレセプターの遺伝的産生不全は、B<sub>12</sub>の機能的欠乏や小児[[megaloblastic anemia/ja|巨赤芽球性貧血]]、血中B<sub>12</sub>濃度が正常であってもB<sub>12</sub>関連生化学の異常を引き起こす。ビタミンが細胞内で機能するためには、TC2-B<sub>12</sub>複合体は細胞受容体タンパク質と結合し、[[endocytosisエンドサイトーシス]]されなければならない。TC2は[[lysosome/ja|リソソーム]]内で分解され、遊離したB<sub>12</sub>は細胞質に放出され、そこで細胞酵素によって生理活性補酵素に変換される。 |
| After the IF/B<sub>12</sub> complex binds to cubam the complex is disassociated and the free vitamin is transported into the [[portal circulation]]. The vitamin is then transferred to TC2, which serves as the circulating plasma transporter, Hereditary defects in production of TC2 and its receptor may produce functional deficiencies in B<sub>12</sub> and infantile [[megaloblastic anemia]], and abnormal B<sub>12</sub> related biochemistry, even in some cases with normal blood B<sub>12</sub> levels. For the vitamin to serve inside cells, the TC2-B<sub>12</sub> complex must bind to a cell receptor protein and be [[endocytosis|endocytosed]]. TC2 is degraded within a [[lysosome]], and free B<sub>12</sub> is released into the cytoplasm, where it is transformed into the bioactive coenzyme by cellular enzymes.
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| ====Malabsorption==== | | ====Malabsorption==== |
| [[Antacid]] drugs that neutralize stomach acid and drugs that block acid production (such as [[proton-pump inhibitor]]s) will inhibit absorption of B<sub>12</sub> by preventing release from food in the stomach. Other causes of B12 malabsorption include [[intrinsic factor]] deficiency, [[pernicious anemia]], [[bariatric surgery]] pancreatic insufficiency, obstructive jaundice, tropical sprue and celiac disease, and radiation enteritis of the distal ileum. Age can be a factor. Elderly people are often [[achlorhydria|achlorhydric]] due to reduced stomach parietal cell function, and thus have an increased risk of B<sub>12</sub> deficiency. | | 胃酸を中和する[[antacid/ja|制酸]]薬物や酸産生を阻害する薬物（[[proton-pump inhibitor/ja|プロトンポンプ阻害薬]]など）は、胃での食物からの放出を妨げることにより、B<sub>12</sub>の吸収を阻害する。B12吸収不良の他の原因としては、[[intrinsic factor/ja|内因性因子]]の欠乏、[[pernicious anemia/ja|悪性貧血]]、[[bariatric surgery/ja|肥満手術]]による膵機能不全、閉塞性黄疸、熱帯スプルーおよびセリアック病、回腸遠位部の放射線性腸炎などがある。年齢も一因となりうる。高齢者は胃の胃壁細胞の機能が低下しているため、しばしば[[achlorhydria/ja|無胃酸症]]になり、B<sub>12</sub>欠乏症のリスクが高くなる。 |
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| | ===貯蔵と排泄=== |
| ===Storage and excretion===
| | ビタミンB<sub>12</sub>の濃度がどれくらい速く変化するかは、食事から摂取される量、分泌される量、吸収される量のバランスに左右される。体内に貯蔵されているビタミンB<sub>12</sub>の総量は、成人で約2～5{{nbsp}}mgである。その約50％は肝臓に貯蔵されている。このうち約0.1％は腸への分泌物によって1日に失われるが、これはこれらの分泌物がすべて再吸収されるわけではないからである。[[bile/ja|胆汁]]はB<sub>12</sub>排泄の主な形態である。胆汁中に分泌されたB<sub>12</sub>のほとんどは、[[enterohepatic circulation/ja|腸肝循環]]を介して再利用される。血液の結合能力を超えた過剰なB<sub>12</sub>は、通常尿中に排泄される。B<sub>12</sub>の極めて効率的な腸肝循環のおかげで、肝臓は3～5年分のビタミンB<sub>12</sub>を貯蔵することができる；したがって、このビタミンの栄養欠乏は、吸収不良障害がない成人ではまれである。腸肝再吸収がない場合、ビタミンB<sub>12</sub>は数ヶ月から1年分しか貯蔵されない。 |
| How fast B<sub>12</sub> levels change depends on the balance between how much B<sub>12</sub> is obtained from the diet, how much is secreted and how much is absorbed. The total amount of vitamin B<sub>12</sub> stored in the body is about 2–5{{nbsp}}mg in adults. Around 50% of this is stored in the liver. Approximately 0.1% of this is lost per day by secretions into the gut, as not all these secretions are reabsorbed. [[Bile]] is the main form of B<sub>12</sub> excretion; most of the B<sub>12</sub> secreted in the bile is recycled via [[enterohepatic circulation]]. Excess B<sub>12</sub> beyond the blood's binding capacity is typically excreted in urine. Owing to the extremely efficient enterohepatic circulation of B<sub>12</sub>, the liver can store 3 to 5 years' worth of vitamin B<sub>12</sub>; therefore, nutritional deficiency of this vitamin is rare in adults in the absence of malabsorption disorders. In the absence of enterohepatic reabsorption, only months to a year of vitamin B<sub>12</sub> are stored.
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| === 細胞の初期化=== | | === 細胞の初期化=== |