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| インスリン分子がレセプターにドッキングし、その作用を発揮すると、細胞外環境に放出されるか、あるいは細胞内で分解される。インスリンクリアランスの2つの主要な部位は肝臓と腎臓である。インスリンは[[protein-disulfide reductase (glutathione)/ja|タンパク質-ジスルフィド還元酵素（グルタチオン）]]という酵素によって分解され、A鎖とB鎖の間のジスルフィド結合を壊す。肝臓は初回通過時にほとんどのインスリンを除去するが、腎臓は体循環中のインスリンのほとんどを除去する。分解には通常、インスリン受容体複合体の[[endocytosis/ja|エンドサイトーシス]]が関与し、続いて[[インスリン分解酵素]]が作用する。β細胞によって内因性に産生されたインスリン分子は、最初に循環に放出されてから約1時間以内に分解されると推定されている（インスリン[[biological half-life/ja|半減期]]~4-6 分）。 | | インスリン分子がレセプターにドッキングし、その作用を発揮すると、細胞外環境に放出されるか、あるいは細胞内で分解される。インスリンクリアランスの2つの主要な部位は肝臓と腎臓である。インスリンは[[protein-disulfide reductase (glutathione)/ja|タンパク質-ジスルフィド還元酵素（グルタチオン）]]という酵素によって分解され、A鎖とB鎖の間のジスルフィド結合を壊す。肝臓は初回通過時にほとんどのインスリンを除去するが、腎臓は体循環中のインスリンのほとんどを除去する。分解には通常、インスリン受容体複合体の[[endocytosis/ja|エンドサイトーシス]]が関与し、続いて[[インスリン分解酵素]]が作用する。β細胞によって内因性に産生されたインスリン分子は、最初に循環に放出されてから約1時間以内に分解されると推定されている（インスリン[[biological half-life/ja|半減期]]~4-6 分）。 |
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| | === エンドカンナビノイド代謝の調節因子 === |
| === Regulator of endocannabinoid metabolism ===
| | インスリンは[[Endocannabinoids/ja|エンドカンナビノイド]]（EC）[[metabolism/ja|代謝]]の主要な調節因子であり、インスリン治療は[[intracellular/ja|細胞内]]ECを減少させることが示されている。ECである[[2-Arachidonoylglycerol/ja|2-arachidonoylglycerol]]（2-AG）と[[anandamide/ja|アナンダミド]]（AEA）は、EC代謝酵素のインスリン感受性発現変化に対応している。インスリン抵抗性の[[adipocyte/ja|脂肪細胞]]では、ECの[[Biosynthesis/ja|合成]]の上昇とECの分解の減少に一致する形で、インスリン誘導酵素の発現パターンが障害されている。その結果、[[insulin resistance/ja|インスリン抵抗性]]脂肪細胞は、インスリン刺激に応答してEC代謝を調節し、細胞内EC濃度を減少させることができず、[[Obesity/ja|肥満]]インスリン抵抗性個体はEC濃度の上昇を示すことが示唆された。この調節不全は、過剰な[[Adipose tissue/ja|内臓脂肪]]の蓄積と腹部脂肪組織からの[[adiponectin/ja|アディポネクチン]]放出の減少を引き起こし、さらに肥満や[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]に関連するいくつかの心代謝リスク因子の発症につながる。 |
| Insulin is a major regulator of [[Endocannabinoids|endocannabinoid]] (EC) [[metabolism]] and insulin treatment has been shown to reduce [[intracellular]] ECs, the [[2-Arachidonoylglycerol|2-arachidonoylglycerol]] (2-AG) and [[anandamide]] (AEA), which correspond with insulin-sensitive expression changes in enzymes of EC metabolism. In insulin-resistant [[adipocyte]]s, patterns of insulin-induced enzyme expression is disturbed in a manner consistent with elevated EC [[Biosynthesis|synthesis]] and reduced EC degradation. Findings suggest that [[Insulin resistance|insulin-resistant]] adipocytes fail to regulate EC metabolism and decrease intracellular EC levels in response to insulin stimulation, whereby [[Obesity|obese]] insulin-resistant individuals exhibit increased concentrations of ECs. This dysregulation contributes to excessive [[Adipose tissue|visceral fat]] accumulation and reduced [[adiponectin]] release from abdominal adipose tissue, and further to the onset of several cardiometabolic risk factors that are associated with obesity and [[type 2 diabetes]].
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| | == 低血糖症 == |
| == Hypoglycemia ==
| | {{Anchor|Hypoglycemia}} |
| {{Main|Hypoglycemia}} | | {{Main/ja|Hypoglycemia/ja}} |
| [[Hypoglycemia]], also known as "low blood sugar", is when [[blood sugar]] decreases to below normal levels. This may result in a variety of [[symptoms]] including clumsiness, trouble talking, confusion, [[loss of consciousness]], [[seizures]] or death. A feeling of hunger, sweating, shakiness and weakness may also be present. | | 「低血糖」としても知られる[[Hypoglycemia/ja|低血糖症]]は、[[blood sugar/ja|血糖]]が正常値以下まで低下することである。その結果、不器用、会話障害、錯乱、[[loss of consciousness/ja|意識喪失]]、[[seizures/ja|発作]]、または死亡を含む様々な[[symptoms/ja|症状]]が生じることがある。空腹感、発汗、震え、脱力感もみられることがある。 |
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| | 低血糖の最も一般的な原因は、インスリンや[[sulfonylurea/ja|スルホニルウレア]]などの[[diabetes/ja|糖尿病]]の治療に用いられる[[Anti-diabetic medication/ja|医薬品]]である。食事量がいつもより少なかったり、運動量がいつもより多かったり、[[ethanol/ja|アルコール]]を摂取したりした糖尿病患者では、リスクが高くなる。低血糖の他の原因としては、[[kidney failure/ja|腎不全]]、特定の[[tumors/ja|腫瘍]]、[[insulinoma/ja|インスリノーマ]]、[[liver disease/ja|肝疾患]]、[[hypothyroidism/ja|甲状腺機能低下症]]、[[starvation/ja|飢餓]]、[[inborn error of metabolism/ja|先天性代謝異常]]、[[sepsis/ja|重症感染症]]、[[reactive hypoglycemia/ja|反応性低血糖]]、アルコールを含む多くの薬物が挙げられる。低血糖は、数時間何も食べていない健康な赤ちゃんに起こることがある。 |
| The most common cause of hypoglycemia is [[Anti-diabetic medication|medications]] used to treat [[diabetes]] such as insulin and [[sulfonylurea]]s. Risk is greater in diabetics who have eaten less than usual, exercised more than usual or have consumed [[ethanol|alcohol]]. Other causes of hypoglycemia include [[kidney failure]], certain [[tumors]], such as [[insulinoma]], [[liver disease]], [[hypothyroidism]], [[starvation]], [[inborn error of metabolism]], [[sepsis|severe infections]], [[reactive hypoglycemia]] and a number of drugs including alcohol. Low blood sugar may occur in otherwise healthy babies who have not eaten for a few hours.
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| | == 疾患と症候群 == |
| == Diseases and syndromes ==
| | {{Anchor|Diseases and syndromes}} |
| There are several conditions in which insulin disturbance is pathologic:
| | インスリン分泌障害が病態となる疾患はいくつかある： |
| * [[Diabetes]] – general term referring to all states characterized by hyperglycemia. It can be of the following types: | | * [[Diabetes/ja|糖尿病]]-高血糖を特徴とする全ての状態を指す総称である： |
| **[[Type 1 diabetes]] – autoimmune-mediated destruction of insulin-producing β-cells in the pancreas, resulting in absolute insulin deficiency | | ** [[Type 1 diabetes/ja|1型糖尿病]] - 自己免疫を介して膵臓のインスリン産生β細胞が破壊され、インスリンが絶対的に欠乏する。 |
| ** [[Type 2 diabetes]] – either inadequate insulin production by the β-cells or [[insulin resistance]] or both because of reasons not completely understood. | | ** [[Type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]] - β細胞によるインスリン分泌不全、あるいは[[insulin resistance/ja|インスリン抵抗性]]、あるいはその両方が起こる。 |
| *** there is correlation with [[Diet (nutrition)|diet]], with sedentary lifestyle, with [[obesity]], with age and with [[metabolic syndrome]]. Causality has been demonstrated in multiple model organisms including mice and monkeys; importantly, non-obese people do get Type 2 diabetes due to diet, sedentary lifestyle and unknown risk factors, though it is important to note that this may not be a causal relationship. | | *** [[Diet (nutrition)/ja|食事]]、座りがちなライフスタイル、[[obesity/ja|肥満]]、加齢、[[metabolic syndrome/ja|メタボリックシンドローム]]との相関がある。マウスやサルを含む複数のモデル生物で因果関係が証明されている。重要なことは、肥満でない人が2型糖尿病になるのは、食事、座りがちな生活、未知の危険因子が原因であるということであるが、これは因果関係ではない可能性があることに注意する必要がある。 |
| *** it is likely that there is genetic susceptibility to develop Type 2 diabetes under certain environmental conditions | | *** 環境条件によっては、遺伝的に2型糖尿病になりやすい可能性がある。 |
| ** Other types of impaired glucose tolerance (see [[Diabetes]]) | | ** その他の耐糖能障害（[[Diabetes//ja|糖尿病]]を参照のこと） |
| * [[Insulinoma]] – a tumor of beta cells producing excess insulin or [[reactive hypoglycemia]]. | | * [[Insulinoma/ja|インスリノーマ]] - 過剰なインスリンまたは[[reactive hypoglycemia/ja|反応性低血糖]]を産生するβ細胞の腫瘍。 |
| * [[Metabolic syndrome]] – a poorly understood condition first called syndrome X by [[Gerald Reaven]]. It is not clear whether the syndrome has a single, treatable cause, or is the result of body changes leading to type 2 diabetes. It is characterized by elevated blood pressure, dyslipidemia (disturbances in blood cholesterol forms and other blood lipids), and increased waist circumference (at least in populations in much of the developed world). The basic underlying cause may be the insulin resistance that precedes type 2 diabetes, which is a diminished capacity for [[#Physiological effects|insulin response]] in some tissues (e.g., muscle, fat). It is common for morbidities such as essential [[hypertension]], [[obesity]], type 2 diabetes, and [[cardiovascular disease]] (CVD) to develop. | | * [[Metabolic syndrome/ja|メタボリックシンドローム]] - 最初に[[:en:Gerald Reaven|ジェラルド・リーベン]]によってシンドロームXと呼ばれたよく理解されていない状態である。この症候群に単一の治療可能な原因があるのか、あるいは2型糖尿病につながる体の変化の結果なのかは明らかではない。この症候群は、血圧上昇、脂質異常症（血中コレステロールやその他の血中脂質の異常）、ウエスト周囲径の増大（少なくとも先進国の多くの集団において）を特徴とする。基本的な根本原因は、2型糖尿病に先行するインスリン抵抗性であり、これは一部の組織（例えば、筋肉、脂肪）における[[#Physiological effects|インスリン反応]]の能力の低下である。本態性[[hypertension/ja|高血圧]]、[[obesity/ja|肥満]]、2型糖尿病、[[cardiovascular disease/ja|心血管系疾患]]（CVD）などの病的状態を発症するのが一般的である。 |
| * [[Polycystic ovary syndrome]] – a complex syndrome in women in the reproductive years where [[anovulation]] and [[androgen]] excess are commonly displayed as [[hirsutism]]. In many cases of PCOS, insulin resistance is present. | | * [[olycystic ovary syndrome/ja|多嚢胞性卵巣症候群]] - 生殖年齢にある女性の複合症候群で、[[anovulation/ja|無排卵]]と[[androgen/ja|アンドロゲン]]過剰が一般的に[[hirsutism/ja|多毛症]]として現れる。PCOSの多くの症例では、インスリン抵抗性が存在する。 |
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| | == 医薬用途 == |
| == Medical uses ==
| | {{Anchor|Medical uses}} |
| {{Main|Insulin (medication)}} | | {{Main/ja|Insulin (medication)/ja}} |
| [[File:Inzulín.jpg|thumb|right|Two vials of insulin. They have been given trade names, Actrapid (left) and NovoRapid (right) by the manufacturers.]] | | [[File:Inzulín.jpg|thumb|right|2つのインスリンバイアル。メーカーによってアクトラピッド（左）とノボラピッド（右）という商品名が与えられている]] |
| Biosynthetic [[human insulin]] (insulin human rDNA, INN) for clinical use is manufactured by [[Recombinant DNA#Synthetic insulin production using recombinant DNA|recombinant DNA]] technology. Biosynthetic human insulin has increased purity when compared with extractive animal insulin, enhanced purity reducing antibody formation. Researchers have succeeded in introducing the gene for human insulin into plants as another method of producing insulin ("biopharming") in [[safflower]]. This technique is anticipated to reduce production costs.
| | 臨床用の生合成[[human insulin/ja|ヒトインスリン]]（インスリンヒトrDNA、INN）は、[[Recombinant DNA/ja#Synthetic insulin production using recombinant DNA|組換えDNA]]技術によって製造される。生合成ヒトインスリンは、抽出動物インスリンと比較して純度が高く、純度の向上により抗体形成が抑制される。研究者らは、[[safflower/ja|ベニバナ]]でインスリンを生産するもう一つの方法（"バイオファーミング"）として、ヒトインスリンの遺伝子を植物に導入することに成功した。この技術により、生産コストの削減が期待される。 |
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| | ヒトインスリンのいくつかのアナログが利用可能である。これらの[[insulin analog/ja|インスリンアナログ]]は、ヒトインスリン構造に密接に関連しており、速効性（プランディアルインスリン）と長時間作用（ベーサルインスリン）の観点から血糖コントロールの特定の側面のために開発された。最初の生合成インスリンアナログは、食事時に臨床使用するために開発された[[Humalog/ja|ヒューマログ]]（インスリンリスプロ）であり、通常のインスリンよりも皮下注射後の吸収が速く、注射後15 分で効果が現れる。他の速効型類似薬には[[NovoRapid/ja|ノボラピッド]]と[[Apidra/ja|アピドラ]]があり、プロファイルは似ている。いずれも、二量体や六量体の形成を抑えるアミノ酸配列により、速やかに吸収される（単量体のインスリンはより速やかに吸収される）。速効型インスリンは、ヒトのインスリンや動物のインスリンで以前推奨されていた注射から食事までの間隔を必要としない。もう1つのタイプは長時間作用型インスリンであり、これらの最初のものは[[Lantus/ja|ランタス]]（インスリングラルギン）であった。これらは18時間から24時間という長時間にわたって安定した効果を発揮する。同様に、もう一つの持続型インスリンアナログ（[[Levemir/ja|レベミル]]）は脂肪酸アシル化のアプローチに基づいている。このアナログ製剤には[[myristic acid/ja|ミリスチン酸]]分子が結合しており、インスリン分子を豊富な血清アルブミンに結合させる。速効型と遅効型は1日1回服用すればよく、1型糖尿病患者の基礎インスリンとして使用される。速効型インスリンと持効型インスリンの併用も可能であり、患者が体内のインスリン分泌を模倣したインスリンプロファイルを達成できる可能性が高くなる。インスリンはまた、モノクローナル抗体、ウイルスワクチン、遺伝子治療製品の製造のために、CHO-s、HEK 293、Sf9などの多くの細胞株で使用されている。 |
| Several analogs of human insulin are available. These [[insulin analog]]s are closely related to the human insulin structure, and were developed for specific aspects of glycemic control in terms of fast action (prandial insulins) and long action (basal insulins). The first biosynthetic insulin analog was developed for clinical use at mealtime (prandial insulin), [[Humalog]] (insulin lispro), it is more rapidly absorbed after subcutaneous injection than regular insulin, with an effect 15 minutes after injection. Other rapid-acting analogues are [[NovoRapid]] and [[Apidra]], with similar profiles. All are rapidly absorbed due to amino acid sequences that will reduce formation of dimers and hexamers (monomeric insulins are more rapidly absorbed). Fast acting insulins do not require the injection-to-meal interval previously recommended for human insulin and animal insulins. The other type is long acting insulin; the first of these was [[Lantus]] (insulin glargine). These have a steady effect for an extended period from 18 to 24 hours. Likewise, another protracted insulin analogue ([[Levemir]]) is based on a fatty acid acylation approach. A [[myristic acid]] molecule is attached to this analogue, which associates the insulin molecule to the abundant serum albumin, which in turn extends the effect and reduces the risk of hypoglycemia. Both protracted analogues need to be taken only once daily, and are used for type 1 diabetics as the basal insulin. A combination of a rapid acting and a protracted insulin is also available, making it more likely for patients to achieve an insulin profile that mimics that of the body's own insulin release. Insulin is also used in many cell lines, such as CHO-s, HEK 293 or Sf9, for the manufacturing of monoclonal antibodies, virus vaccines, and gene therapy products.
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| | インスリンは通常[[subcutaneous injection/ja|皮下注射]]として、[[hypodermic needle/ja|針]]付きの単回使用[[syringe/ja|注射器]]、[[insulin pump/ja|インスリンポンプ]]経由、または使い捨て針付きの反復使用[[insulin pen/ja|インスリンペン]]によって摂取される。[[Inhaled insulin/ja|吸入インスリン]]も米国市場で入手可能である。 |
| Insulin is usually taken as [[subcutaneous injection]]s by single-use [[syringe]]s with [[hypodermic needle|needles]], via an [[insulin pump]], or by repeated-use [[insulin pen]]s with disposable needles. [[Inhaled insulin]] is also available in the U.S. market.
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| | HMDのDispovan単回使用ペンニードルは、自己投与を容易にするインド初のインスリン・ペンニードルである。このペンニードルは、極薄の壁とマルチレベルのテーパーポイントが特徴で、痛みを最小限に抑え、シームレスな医薬品送達を確実にすることで、患者の快適さを優先している。この製品は、幅広い販売チャネルを通じて、国内の発展途上地域に手頃な価格のペンニードルを提供することを目指している。さらに、これらの針のユニバーサルデザインは、すべてのインスリンペンとの互換性を保証する。 |
| The Dispovan Single-Use Pen Needle by HMD is India’s first insulin pen needle that makes self-administration easy. Featuring extra-thin walls and a multi-bevel tapered point, these pen needles prioritise patient comfort by minimising pain and ensuring seamless medication delivery. The product aims to provide affordable Pen Needles to the developing part of the country through its wide distribution channel. Additionally, the universal design of these needles guarantees compatibility with all insulin pens.
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| | 多くの医薬品とは異なり、インスリンは[[Oral administration/ja|口から]]摂取することができない。なぜなら、[[Human gastrointestinal tract/ja|胃腸管]]に導入された他のほとんどすべてのタンパク質と同様に、断片に還元され、そこですべての活性が失われるからである。インスリンを消化管から保護し、経口または舌下投与できるようにする方法については、いくつかの研究がある。 |
| Unlike many medicines, insulin cannot be taken [[Oral administration|by mouth]] because, like nearly all other proteins introduced into the [[Human gastrointestinal tract|gastrointestinal tract]], it is reduced to fragments, whereupon all activity is lost. There has been some research into ways to protect insulin from the digestive tract, so that it can be administered orally or sublingually.
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| | 2021年、[[World Health Organization/ja|世界保健機関]]はインスリンを[[WHO Model List of Essential Medicines/ja|必須医薬品モデルリスト]]に追加した。 |
| In 2021, the [[World Health Organization]] added insulin to its [[WHO Model List of Essential Medicines|model list of essential medicines]].
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| | インスリンやその他の医薬品はすべて、イギリスの国々では[[:en:National Health Service|国民保健サービス]]によって糖尿病患者に無料で提供されている。 |
| Insulin, and all other medications, are supplied free of charge to people with diabetes by the [[National Health Service]] in the countries of the United Kingdom.
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| | == 研究の歴史 == |
| == History of study ==
| | {{Anchor|History of study}} |
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| | === 発見 === |
| === Discovery === | | 1869年、[[pancreas/ja|膵臓]]の構造を[[:en:microscope|顕微鏡]]で研究していたとき、[[:en:Berlin|ベルリン]]の医学生であった[[:en:Paul Langerhans|ポール・ランゲルハンス]]は、膵臓の大部分に散在する、それまで気づかれていなかったいくつかの組織の塊を同定した。後に[[islets of Langerhans/ja|ランゲルハンス島]]と[[eponym/ja|として知られる]]「小さな細胞の山」の機能は当初不明のままであったが、後に[[:en:Édouard Laguesse|エドゥアール・ラゲス]]は消化において調節的な役割を果たす分泌物を産生する可能性を示唆した。ポール・ランゲルハンスの息子、アーチボルドもまた、この調節の役割を理解するのに貢献した。 |
| In 1869, while studying the structure of the [[pancreas]] under a [[microscope]], [[Paul Langerhans]], a medical student in [[Berlin]], identified some previously unnoticed tissue clumps scattered throughout the bulk of the pancreas. The function of the "little heaps of cells", later [[eponym|known as]] the ''[[islets of Langerhans]]'', initially remained unknown, but [[Édouard Laguesse]] later suggested they might produce secretions that play a regulatory role in digestion. Paul Langerhans' son, Archibald, also helped to understand this regulatory role.
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| | 1889年、医師[[:en:Oskar Minkowski|オスカー・ミンコフスキー]]は[[:en:Joseph von Mering|ヨーゼフ・フォン・メリング]]と共同で、健康な犬から膵臓を摘出し、消化における膵臓の役割をテストした。尿を検査すると糖が検出され、膵臓と糖尿病の関係が初めて確立された。1901年、アメリカの医師であり科学者である[[:en:Eugene Lindsay Opie|ユージン・リンゼイ・オピー]]によって、膵臓の役割をランゲルハンス島に分離したとき、もう一つの大きな一歩が踏み出された： 「膵臓の病変の結果として起こる糖尿病は、ランゲルハンス島の破壊によって引き起こされ、これらの小体の一部または全部が破壊された場合にのみ起こる」 |
| In 1889, the physician [[Oskar Minkowski]], in collaboration with [[Joseph von Mering]], removed the pancreas from a healthy dog to test its assumed role in digestion. On testing the urine, they found sugar, establishing for the first time a relationship between the pancreas and diabetes. In 1901, another major step was taken by the American physician and scientist [[Eugene Lindsay Opie]], when he isolated the role of the pancreas to the islets of Langerhans: "Diabetes mellitus when the result of a lesion of the pancreas is caused by destruction of the islands of Langerhans and occurs only when these bodies are in part or wholly destroyed".
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| | その後20年間、研究者たちは膵島の分泌物を単離する試みを何度か行った。1906年、[[:en:George Ludwig Zuelzer|ジョージ・ルートヴィヒ・ズエルツァー]]は膵臓エキスによる犬の治療で部分的な成功を収めたが、彼は研究を続けることができなかった。1911年から1912年にかけて、[[:en:University of Chicago|シカゴ大学]]の[[:en:Ernest Lyman Scott|E.L.スコット]]は水性膵臓エキスを試し、「糖尿のわずかな減少」を指摘したが、彼の研究の価値について彼のディレクターを納得させることができず、研究は中止された。[[:en:Israel Kleiner (biochemist)|イスラエル・クライナー]]は1915年に[[:en:Rockefeller University|ロックフェラー大学]]で同様の効果を実証したが、[[:en:World War I|第一次世界大戦]]で彼の研究は中断され、復帰することはなかった。 |
| Over the next two decades researchers made several attempts to isolate the islets' secretions. In 1906 [[George Ludwig Zuelzer]] achieved partial success in treating dogs with pancreatic extract, but he was unable to continue his work. Between 1911 and 1912, [[Ernest Lyman Scott|E.L. Scott]] at the [[University of Chicago]] tried aqueous pancreatic extracts and noted "a slight diminution of glycosuria", but was unable to convince his director of his work's value; it was shut down. [[Israel Kleiner (biochemist)|Israel Kleiner]] demonstrated similar effects at [[Rockefeller University]] in 1915, but [[World War I]] interrupted his work and he did not return to it.
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| | 1916年、[[:en:Nicolae Paulescu|ニコライ・パウレスク]]は[[aqueous/ja|水性]]の[[Pancreas/ja|膵臓]]エキスを開発した。このエキスを[[diabetes/ja|糖尿病]]の犬に注射すると、[[blood sugar/ja|血糖値]]を正常化する効果があった。彼は[[:en:World War I|第一次世界大戦]]のために実験を中断せざるを得なかったが、1921年に[[:en:Bucharest|ブカレスト]]で行った研究と糖尿病犬のテストについて4つの論文を書いた。同年末、彼は『食物同化における[[pancreas/ja|膵臓]]の役割に関する研究』を出版した。 |
| In 1916, [[Nicolae Paulescu]] developed an [[aqueous]] [[Pancreas|pancreatic]] extract which, when injected into a [[Diabetes|diabetic]] dog, had a normalizing effect on [[blood sugar]] levels. He had to interrupt his experiments because of [[World War I]], and in 1921 he wrote four papers about his work carried out in [[Bucharest]] and his tests on a diabetic dog. Later that year, he published "Research on the Role of the [[Pancreas]] in Food Assimilation".
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| | "インスリン"という名前は、1916年に[[:en:Edward Albert Sharpey-Schafer|エドワード・アルバート・シャーペイ＝シェーファー]]によって、グルコース代謝を制御するランゲルハンス膵島（ラテン語で膵島または島を意味する''insula''）によって産生される仮説上の分子に対して造語された。シャーペイ=シェーファーが知らない間に、ジャン・ド・メイヤーは1909年に同じ分子に対して非常によく似た「insuline」という言葉を発表していた。 |
| The name "insulin" was coined by [[Edward Albert Sharpey-Schafer]] in 1916 for a hypothetical molecule produced by pancreatic islets of Langerhans (Latin ''insula'' for islet or island) that controls glucose metabolism. Unbeknown to Sharpey-Schafer, Jean de Meyer had introduced the very similar word "insuline" in 1909 for the same molecule.
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| | === 抽出と精製 === |
| === Extraction and purification === | | 1920年10月、カナダ人の[[:en:Frederick Banting|フレデリック・バンティング]]は、ミンコフスキーがもともと研究していた消化分泌物が膵島分泌物を分解し、うまく抽出することが不可能になっていると結論づけた。外科医であったバンティングは、膵管の閉塞は膵臓の大部分を萎縮させるが、ランゲルハンス島は無傷であることを知っていた。彼は、膵臓の残りの部分がほとんどなくなってしまえば、膵島から比較的純粋なエキスを作ることができると考えた。彼は自分自身にメモをした： 「犬の膵管を結紮する。膵島を残して膵頭が退化するまで犬を生かしておく。膵島の内部分泌を分離し、糖鎖を除去する。」 |
| In October 1920, Canadian [[Frederick Banting]] concluded that the digestive secretions that Minkowski had originally studied were breaking down the islet secretion, thereby making it impossible to extract successfully. A surgeon by training, Banting knew that blockages of the pancreatic duct would lead most of the pancreas to atrophy, while leaving the islets of Langerhans intact. He reasoned that a relatively pure extract could be made from the islets once most of the rest of the pancreas was gone. He jotted a note to himself: "Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these + relieve glycosurea[sic]."
| | [[File:Charles H. Best and Clark Noble ca. 1920.jpg|thumb|left|[[:en:Charles Best (medical scientist)|チャールズ・ベスト]]とクラーク・ノーブル,1920年]] |
| [[File:Charles H. Best and Clark Noble ca. 1920.jpg|thumb|left|[[Charles Best (medical scientist)|Charles Best]] and Clark Noble ca. 1920]] | | 1921年の春、バンティングは[[:en:Toronto|トロント]]を訪れ、[[:en:University of Toronto|トロント大学]]の生理学教授である[[:en:John Macleod (physiologist)|ジョン・マクレオド]]に自分のアイデアを説明した。マクレオドは当初、バンティングには研究の素養がなく、最新の文献にも精通していなかったため懐疑的だったが、バンティングが自分のアイデアを試すための実験スペースを提供することに同意した。マクレオドはまた、その夏、バンティングの実験助手として2人の学部生を手配したが、バンティングが必要とした実験助手は1人だけだった。[[:en:Charles Best (medical scientist)|チャールズ・ベスト]]とクラーク・ノーブルがコインを投げ、ベストが勝って最初のシフトに入った。これはノーブルにとって不運であった。バンティングは夏の間ずっとベストを研究室に残し、最終的にノーベル賞の賞金の半分と発見の功績をベストと分け合ったからである。1921年7月30日、バンティングとベストは、ダクトで縛った犬の膵島から抽出物（「イズレチン」）の単離に成功し、それを糖尿病の犬に注射した。 |
| In the spring of 1921, Banting traveled to [[Toronto]] to explain his idea to [[John Macleod (physiologist)|John Macleod]], Professor of Physiology at the [[University of Toronto]]. Macleod was initially skeptical, since Banting had no background in research and was not familiar with the latest literature, but he agreed to provide lab space for Banting to test out his ideas. Macleod also arranged for two undergraduates to be Banting's lab assistants that summer, but Banting required only one lab assistant. [[Charles Best (medical scientist)|Charles Best]] and Clark Noble flipped a coin; Best won the coin toss and took the first shift. This proved unfortunate for Noble, as Banting kept Best for the entire summer and eventually shared half his Nobel Prize money and credit for the discovery with Best. On 30 July 1921, Banting and Best successfully isolated an extract ("isletin") from the islets of a duct-tied dog and injected it into a diabetic dog, finding that the extract reduced its blood sugar by 40% in 1 hour.
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| | バンティングとベストは、1921年秋にトロントに戻ったマクレオドにその結果を発表したが、マクレオドは実験デザインの欠陥を指摘し、より多くの犬とより良い設備で実験を繰り返すよう提案した。彼はバンティングとベストをより良い研究室に移し、バンティングに研究費から給料を払い始めた。数週間後、第2ラウンドの実験も成功し、マクラウドはその11月にトロントで非公開で結果を発表するのを手伝った。犬をダクトタイイングし、インスリンを抽出するのに数週間待つという時間のかかる作業にネックになっていたバンティングは、まだ消化腺が発達していない子牛の胎児膵臓からインスリンを抽出することを思いついた。12月までに、彼らは成牛の膵臓からインスリンを抽出することにも成功した。マクレオドはインスリンの精製に集中するため、研究室での他のすべての研究を中止した。彼は生化学者[[:en:James Collip|ジェームス・コリップ]]を招いてこの作業を手伝わせ、チームは1ヶ月以内に臨床試験の準備ができたと感じた。 |
| Banting and Best presented their results to Macleod on his return to Toronto in the fall of 1921, but Macleod pointed out flaws with the experimental design, and suggested the experiments be repeated with more dogs and better equipment. He moved Banting and Best into a better laboratory and began paying Banting a salary from his research grants. Several weeks later, the second round of experiments was also a success, and Macleod helped publish their results privately in Toronto that November. Bottlenecked by the time-consuming task of duct-tying dogs and waiting several weeks to extract insulin, Banting hit upon the idea of extracting insulin from the fetal calf pancreas, which had not yet developed digestive glands. By December, they had also succeeded in extracting insulin from the adult cow pancreas. Macleod discontinued all other research in his laboratory to concentrate on the purification of insulin. He invited biochemist [[James Collip]] to help with this task, and the team felt ready for a clinical test within a month.
| | [[File:Chart for Elizabeth Hughes (12308739143).jpg|thumb|血液、尿、グラム単位の食事、グラム単位の食事処方を記録するために使用したエリザベス・ヒューズのカルテ]] |
| [[File:Chart for Elizabeth Hughes (12308739143).jpg|thumb|Chart for Elizabeth Hughes, used to track blood, urine, diet in grams, and dietary prescriptions in grams]] | | 1922年1月11日、[[:en:Toronto General Hospital|トロント総合病院]]で瀕死の状態にあった14歳の糖尿病患者[[:en:Leonard Thompson (diabetic)|レナード・トンプソン]]に、初めてインスリンの注射が行われた。しかし、その抽出液があまりにも不純だったため、トンプソンはひどい[[anaphylaxis/ja|アレルギー反応]]を起こし、それ以降の注射は中止された。その後12日間、コリップは昼夜を問わず牛膵臓エキスの改良に努めた。2回目の注射は1月23日に行われ、明らかな副作用を引き起こすことなく、糖尿病の典型的な[[glycosuria/ja|糖尿]]を解消した。アメリカ人最初の患者は、アメリカ国務長官[[:en:Charles Evans Hughes|チャールズ・エバンス・ヒューズ]]の娘である[[:en:Elizabeth Hughes Gossett|エリザベス・ヒューズ]]であった。 [[:en:John Ralston Williams|ジョン・ラルストン・ウィリアムズ]]は、トロントから[[:en:Rochester, New York|ニューヨーク州ロチェスター]]にインスリンを輸入し、ヘブンスを治療した。 |
| On 11 January 1922, [[Leonard Thompson (diabetic)|Leonard Thompson]], a 14-year-old diabetic who lay dying at the [[Toronto General Hospital]], was given the first injection of insulin. However, the extract was so impure that Thompson had a severe [[anaphylaxis|allergic reaction]], and further injections were cancelled. Over the next 12 days, Collip worked day and night to improve the ox-pancreas extract. A second dose was injected on 23 January, eliminating the [[glycosuria]] that was typical of diabetes without causing any obvious side-effects. The first American patient was [[Elizabeth Hughes Gossett|Elizabeth Hughes]], the daughter of U.S. Secretary of State [[Charles Evans Hughes]]. The first patient treated in the U.S. was future woodcut artist [[James D. Havens]]; [[John Ralston Williams]] imported insulin from Toronto to [[Rochester, New York]], to treat Havens.
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| | バンティングとベストはコリップを邪魔者扱いし、決してうまくはいかなかった。1922年の春にかけて、ベストは大量のインスリンをオンデマンドで抽出できるまでに技術を向上させることに成功したが、製剤は不純物のままであった。薬物会社[[Eli Lilly and Company]]は、1921年の最初の発表から間もなくして援助を申し出ており、4月にはLillyの申し出を受けた。11月、Lillyの主任化学者である[[:en:George B. Walden|ジョージ・B・ウォルデン]]は[[Protein precipitation/ja|#Isoelectric precipitation|等電点沈殿]]を発見し、高度に精製されたインスリンを大量に生産することができた。その後まもなく、インスリンは一般向けに販売されるようになった。 |
| Banting and Best never worked well with Collip, regarding him as something of an interloper, and Collip left the project soon after. Over the spring of 1922, Best managed to improve his techniques to the point where large quantities of insulin could be extracted on demand, but the preparation remained impure. The drug firm [[Eli Lilly and Company]] had offered assistance not long after the first publications in 1921, and they took Lilly up on the offer in April. In November, Lilly's head chemist, [[George B. Walden]] discovered [[Protein precipitation#Isoelectric precipitation|isoelectric precipitation]] and was able to produce large quantities of highly refined insulin. Shortly thereafter, insulin was offered for sale to the general public.
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| === 特許 === | | === 特許 === |